健康新視界》藥物可降低阿茲海默症的發病風險（潘懷宗）

各國醫療體系正在加快行動調整對失智症的診斷與醫療。（圖／美聯社）

失智症（Dementia）是一個綜合症狀羣，並不是單一疾病。它涵蓋了多種疾病類型，主要影響記憶、思考能力、行爲和日常活動的能力。失智症類型依佔比高低依序如下：阿茲海默症（約60～70％）、血管性失智症（約15～20％）、路易氏體失智症（約5～10％）、額顳葉型失智症（約5％）和其他類型（約5％以下）。

阿茲海默症又可以被區分爲兩大類型，「晚髮型」（>65歲，約佔90～95％）和「早髮型」（<65歲，約佔5～10％），其中「早髮型」阿茲海默症裡面有一羣人，屬於家族性阿茲海默症，基因遺傳性相當明確，通常會單獨討論。佔整體阿茲海默症的1～2％，但在早髮型裡佔比高達25～50％，通常發病年齡更早，40至50歲甚至30多歲就可能發病。

電影「Still Alice」，中文名稱「我忘了我自己」，就是描述這項家族性阿茲海默症。劇中女主角，有三位子女，其中一位檢測沒有，一位檢測攜帶此基因，最後一位拒絕檢測，攜帶此基因的女兒將註定（100％）得到阿茲海默症，是一項相當沉重的心理負擔。

阿茲海默症的致病機制目前還沒有完全確定，不過科學界有提出幾個主要的假說，1.「β-類澱粉蛋白堆積假說」，β-類澱粉蛋白（Aβ）異常積聚，形成斑塊，造成神經細胞死亡。2.「Tau蛋白假說」，Tau蛋白異常磷酸化後，形成神經纖維纏結，破壞神經元內部結構，導致細胞死亡。3.「神經炎症假說」，大腦內免疫細胞（如小膠質細胞）長期慢性活化，釋放許多發炎物質，造成神經損傷。其中「β-類澱粉蛋白假說」仍爲目前主流理論，但由於藥物治療效果有限，使得近年來「Tau蛋白假說」越來越受到重視。

針對清除Aβ澱粉斑塊的抗體藥物有非常多，大多是清除斑塊有效，但改善認知程度比較有限，例如：「樂卡奈單抗」（Lecanemab；商品名樂意保®），2023年7月批准上市，爲目前改善認知較佳的藥物之一。「阿杜卡單抗」（Aducanumab；商品名愛地欣®） 雖早於2021年6月獲批准上市，但因改善認知效果差，爭議聲浪大。「多奈單抗」（Donanemab） 預計今年會申請覈准，可以關注。「甘特尼單抗」（Gantenerumab）和「索拉珠單抗」（Solanezumab）則屬於在治療層面上已經失敗的藥物，停產。另外，「雷莫特奈單抗」（Remternetug）正在進行三期試驗。

令人驚訝的是在2025年3月底，美國密蘇里州華盛頓大學醫學院公佈了一項用藥預防的試驗結果，似乎能阻止那些註定會罹患阿茲海默症人的發病風險，爲絕望帶來曙光。該項研究成果已經發表在《柳葉刀神經學》的國際期刊上。這次的臨牀試驗一改往日的執着，把這些抗類澱粉蛋白藥物拿來「預防」阿茲海默症的發生，而不是拿來治療，顯然改變思路，就有春天，結果大獲成功。

此次試驗最早的病患是於2012年開始，所有參與者在試驗開始時其認知衰退程度基本上是「無」，且皆處於預期發病前的15年。總共有73位攜帶罕見遺傳突變基因的人，針對其中22名持續有使用藥物預防且時間較長者（平均8年），目前初步數據顯示其發病風險從100％降至約50％，效果顯著，但仍需更大規模的研究驗證。

華盛頓大學醫學院神經學科貝特曼榮譽教授（Randall J. Bateman）解釋道，由於試驗者平均最長只觀察了8年，因此尚不清楚這樣的無症狀還能維持多久，也許是再有幾年，又或許是幾十年，仍未可知。但爲了讓他們有最好的機會繼續維持正常認知，華盛頓大學醫學院決定在「甘特尼單抗」停止生產後，持續以另一種抗類澱粉蛋白藥物「樂卡奈單抗」進行預防，期望永遠不會出現症狀，讓他們擁有更多健康的歲月，這項研究成果也爲搖搖欲墜的「類澱粉蛋白假說」提供了強有力的支持證據。

當初，羅氏藥廠及其美國子公司Genentech開發的「甘特尼單抗」，針對攜帶阿茲海默症家族基因突變的參與者進行臨牀治療試驗，在2020年結束，並沒有顯著的認知治療效果。但是華盛頓大學卻突發奇想，開啓了另一項延伸試驗，也就是變更爲「預防」試驗而非治療，參與者原先不論是「甘特尼單抗」治療組、其他藥物治療組或對照組，只要是沒有認知症狀，皆可參與延伸試驗。由於延伸階段所有人都是「甘特尼單抗」治療組，因此沒有對照組。研究人員遂以未進入延伸階段的原來安慰劑組作爲對照組。延伸試驗原本計劃進行3年，但因羅氏/Genentech在2022年11月，終止了「甘特尼單抗」作爲治療藥物的開發工作，並停止生產，延伸試驗遂不得已於2023年中提前結束，只進行了2.6年。

詳細分析實驗數據後顯示，在預計發病前多年，就用藥移除大腦類澱粉蛋白斑塊，確實可以延緩症狀出現與失智進展，雖然目前只有長期治療組有統計上的效果。但是，那些僅在延伸階段時期，纔開始接受「甘特尼單抗」藥物預防2.6年的參與者，目前也都沒有觀察到認知功能的變化，相當不錯。

「甘特尼單抗」和其他抗類澱粉蛋白藥物一樣，都會有「類澱粉蛋白相關成像異常（ARIA）」的副作用。這些異常可在腦部MRI掃描中檢測到，表現爲腦中微小出血點或局部腦腫脹。在臨牀試驗中，大多數 ARIA 病例不會出現症狀，且會自行消退，也就是說，ARIA 嚴重到致死的情況極爲罕見，大部分爲輕微症狀或無症狀，且可逆。這項研究中，ARIA 發生率比原試驗高出三分之一（30％對19％），研究者將其歸因於延伸階段使用較高的劑量。但僅有兩位參與者發展出嚴重 ARIA，因此需停藥，但隨後恢復健康。整體而言，「甘特尼單抗」在延伸階段的安全性與其他臨牀試驗相當。

雖然此次試驗僅限於早髮型家族性遺傳阿茲海默症患者，但這項研究的結果未來有潛力應用於所有類型的阿茲海默症預防，不論是「早髮型」還是「晚髮型」，由於其病程都是開始於症狀出現前約20年，因此及早發現，及早預防，纔會有最大效果，只是我們必須開發出早期診斷類澱粉蛋白緩慢堆積的偵測技術才行。屆時，我們就能爲數百萬人延緩阿茲海默症的發病時間，造福大家。

（作者爲藥理學教授）

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