從激素依賴到減量，生物製劑如何打破OCS和ICS的侷限？

生物製劑爲重度哮喘治療帶來新希望

哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，嚴重影響患者的生活質量。糖皮質激素對控制哮喘氣道炎症發揮重要作用，主要包括口服糖皮質激素（OCS）和吸入性糖皮質激素（ICS）兩種[1]。

全球哮喘防治創議（GINA 2024）推薦哮喘患者治療遵循以激素使用爲主的階梯治療方案[2]。但是這一治療方案下大多數患者重度哮喘未能實現有效控制[3]，除此之外，長期使用激素治療還存在諸多副作用，而生物製劑的出現則爲哮喘治療帶來了新的希望。

ICS和OCS的使用現狀與侷限性

一、ICS

與GINA 2023相比，GINA 2024治療圖將“哮喘藥物”更改爲“含ICS在內的哮喘藥物”，並推薦成人哮喘患者的規範治療應足量足療程應用ICS/長效β2受體激動劑（LABA）聯合制劑，這提示所有哮喘患者應接受含ICS的治療[2]。

除此之外，目前慢性持續性哮喘主要通過OCS和ICS給藥，ICS爲首選[1]。然而有研究發現，ICS劑量過大，可能引起聲音嘶啞、咽部不適和口腔念珠菌感染，也可能導致腎上腺抑制和兒童生長延遲等不良反應[4]。

二、OCS

OCS在治療哮喘急性發作中也發揮一定作用[2]。但OCS不良反應較大，且療效有限。一項在重度哮喘患者中開展的前瞻性研究顯示，即使接受了較高劑量的ICS-LABA+OCS治療，仍有74.5%的患者未實現哮喘控制[3]。

目前指南建議，對於部分重度哮喘成人患者，在吸入技術良好且高依從地進行第5級治療後、症狀仍然控制不佳和（或）頻繁急性發作，在排除其他誘發因素和其他附加治療（包括可獲得和可負擔的生物靶向藥物）後才應考慮添加低劑量OCS[1]。

生物製劑或爲破局之道

生物製劑主要通過精準靶向炎症細胞或炎症介質，抑制哮喘的炎症反應，從而減少對傳統激素藥物的依賴。從2019年起，2型炎症概念被寫入GINA指南，成爲指導哮喘患者生物製劑使用的重要參考，目前許多生物製劑已被評估爲2型哮喘有效的治療方法[4]。隨着各類生物製劑的上市，如今國內外指南也推薦生物製劑用於重度哮喘患者，這一療法也受到了廣泛關注。

1、近年來，已經有四類用於哮喘治療的生物製劑獲批上市，分別是抗IgE單抗（奧馬珠單抗）、抗IL-5單抗、IL-5R單抗、抗IL-4Rα單抗[4]。《支氣管哮喘防治指南（2024年版）》[1]推薦，中-高劑量ICS-LABA 或者聯合LAMA依然未達到哮喘控制的重度哮喘患者，可根據2型炎症特點及共病等情況選擇合適的生物靶向藥物，以減少重度哮喘的急性發作，改善症狀，減少全身糖皮質激素的使用，並可提升患者的肺功能。

2、嗜酸性粒細胞（EOS）是重度哮喘病理生理的核心（如氣道炎症反應、氣道重塑），是哮喘發生發展的關鍵炎症效應細胞，與疾病預後息息相關[5]。

生物製劑助力實現OCS和ICS減量

一、生物製劑治療實現OCS減量：

1、在一項爲期28周的隨機、對照試驗中[6]，將符合條件的接受OCS治療的重度哮喘患者隨機分組，分別接受IL-5R單抗和安慰劑治療。結果顯示，與安慰劑組相比，IL-5R單抗可以實現OCS減量。

2、在一項爲期20周的隨機、雙盲研究中[7]，將135例重度哮喘患者隨機分爲使用抗IL-5單抗組和安慰劑組。結果表明，與安慰劑組相比，抗IL-5單抗治療組患者使用的OCS劑量降低。

3、此外，在一項爲期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照的研究中[8]，將210例接受OCS治療的重度哮喘患者隨機分爲抗IL-4Rα單抗組和安慰劑組。結果顯示，與安慰劑相比，抗IL-4Rα單抗可以減少OCS使用。

二、生物製劑治療實現ICS減量：

1、SHAMAL研究是一項IV期、隨機、開放標籤的陽性對照試驗，該試驗將208名符合條件的SEA患者隨機分配到ICS減量組和對照組。結果顯示，ICS減量組的大多數患者在接受IL-5R單抗治療後，在實現ICS-福莫特羅減量的同時，哮喘控制情況也未出現有意義的變化[9]。

2、除此之外，一項納入351名重度嗜酸性粒細胞性哮喘（SEA）患者的回顧性隊列研究顯示，在接受抗IL-5單抗治療後，使用高劑量ICS的患者比例減少，約半數患者實現一個或多個季度的ICS減停[10]。

總結

儘管OCS和ICS可有效控制哮喘炎症，但是這種治療方案可能存在一定的侷限性，難以滿足重度哮喘患者的治療需求，臨牀中亟待探索更爲有效且安全的治療方案。隨着醫療科技的發展，生物靶向治療作爲前沿探索方向，或將成爲重度哮喘管理的破局之道。

參考文獻：

[1].中華醫學會呼吸病學分會. 支氣管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中華結核和呼吸雜誌,2025,48(03)：208-248.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20241013-00601.

[2].GINA 2024.https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2024/05/GINA-2024-Strategy-Report-24_05_22_WMS.pdf.

[3].Athanazio R, Carvalho-Pinto R, Fernandes FL, Rached S, Rabe K, Cukier A, Stelmach R. Can severe asthmatic patients achieve asthma control? A systematic approach in patients with difficult to control asthma followed in a specialized clinic. BMC Pulm Med. 2016 Nov 16;16(1):153. doi: 10.1186/s12890-016-0314-1.

[4].中國醫藥教育協會慢性氣道疾病專業委員會,中國哮喘聯盟. 重度哮喘診斷與處理中國專家共識（2024）[J]. 中華醫學雜誌,2024,104(20)：1759-1789.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231117-01120.

[5].Barnes PJ. Targeting cytokines to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2018 Jul;18(7):454-466. doi: 10.1038/s41577-018-0006-6. PMID: 29626211.

[6].Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, Barker P, Sproule S, Ponnarambil S, Goldman M; ZONDA Trial Investigators. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2448-2458. doi: 10.1056/NEJMoa1703501. Epub 2017 May 22. PMID: 28530840.

[7].Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, Prazma CM, Keene ON, Yancey SW, Ortega HG, Pavord ID; SIRIUS Investigators. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014 Sep 25;371(13):1189-97. doi: 10.1056/NEJMoa1403291. Epub 2014 Sep 8. PMID: 25199060.

[8].Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2475-2485. doi: 10.1056/NEJMoa1804093. Epub 2018 May 21. PMID: 29782224.

[9].Jackson DJ, Heaney LG, Humbert M, Kent BD, Shavit A, Hiljemark L, Olinger L, Cohen D, Menzies-Gow A, Korn S; SHAMAL Investigators. Reduction of daily maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (SHAMAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 4 study. Lancet. 2024 Jan 20;403(10423):271-281. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02284-5. Epub 2023 Dec 7. PMID: 38071986.

[10].Corren J, Silver J, Molfino NA, Bogart M, Packnett E, McMorrow D, Wu J, Hahn B. A real-world study of inhaled corticosteroid use in patients with severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022 Feb;128(2):184-192.e1. doi: 10.1016/j.anai.2021.11.005. Epub 2021 Nov 10. PMID: 34774737.

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