宣武醫院團隊發現血管生成素2（ANGPT2）促進散發腦動靜脈畸形進展

首都醫科大學宣武醫院神經外科洪韜、張鴻祺教授團隊，在血管機制研究知名期刊《Angiogenesis》雜誌上發表了題爲 “Inhibition of Angiopoietin‑2 rescues sporadic brain arteriovenous malformations by reducing pericyte loss”的研究論文。這項研究證明內皮細胞血管生成素2（ANGPT2）表達上調而誘導的血管周細胞缺失是促進腦動靜脈畸形進展的重要機制。該工作給藥物治療腦動靜脈畸形這一臨牀難題帶來了新的方向與希望。首都醫科大學宣武醫院神經外科塗天琦博士研究生爲第一作者，首都醫科大學宣武醫院神經外科張鴻祺教授，洪韜教授和於嘉興副主任醫師爲文章共同通訊作者。

關鍵詞：血管生成素2、ANGPT2、腦動靜脈畸形、BAVM

腦 動 靜 脈 畸 形（brain arteriovenous malformation，BAVM）是一類複雜、難治的先天性神經血管疾病，是青少年出血性卒中的主要病因。目前該病在治療上依賴外科治療，然而侵入性干預方式在治療病竈的同時勢必破壞正常腦組織，這一固有缺陷在現階段難以突破。因此，開發中樞神經系統動靜脈畸形的藥物療法是該領域迫切的臨牀需求。

圖1.雙光子影像顯示BAVM血管周細胞密度顯著低於正常腦血管（周細胞標記爲綠色）

圖2.ANGPT2抗體可有效提高BAVM周細胞覆蓋率（a）並抑制BAVM病竈形成與出血（b）

圖3.機制示意圖

理想的動物模型是尋找疾病干預靶點的關鍵。本研究在小鼠腦血管內皮細胞特異性的誘導了BrafV600E突變，並觀察到BAVM病竈的形成。該模型可準確複製異常擴張的畸形血管團和病竈出血等典型的BAVM臨牀特徵且表型穩定。研究團隊發現相對正常腦血管，畸形血管的血管周細胞覆蓋率顯著不足。血管周細胞發揮着維持血管壁結構與血流穩定，抑制血管新生等重要生理功能，因此周細胞的缺陷或與BAVM的發生發展及破裂出血密切相關。爲了探索BAVM周細胞缺失的原因，研究團隊檢驗了血管內皮細胞與周細胞互作的經典通路，即PDGFB/PDGFRβ以及ANGPT2/Tie2。結果顯示在BrafV600E突變的腦血管內皮細胞中ANGPT2的表達顯著升高。隨後，研究團隊予模型鼠ANGPT2中和抗體進行干預，結果發現降低血管內皮細胞的ANGPT2表達可顯著抑制模型小鼠的BAVM病竈數量與出血。該研究構建了高效且高度模擬人類BAVM表型與病理生理機制的小鼠模型，同時發現ANGPT2是BAVM的潛在干預靶點，降低畸形血管內皮細胞ANGPT2表達或可實現抑制BAVM出血的臨牀目標，爲這一複雜疾病的藥物治療指出了新方向。該研究受國家自然科學基金項目（(No. 82220108010, 82330038, 82122020, 82201439, 82101369），北京市醫師科學家培訓項目(BJPSTP-2024-26)，以及海南省自然科學基金（ZDYF2021SHFZ111)的支持。