小細胞肺癌攻堅100年：起勢，突破，新療法爆發

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小細胞肺癌歷經百年探索，從依託泊苷化療時代到免疫檢查點抑制劑改寫一線標準，如今正迎來TCE、ADC與雙抗免疫療法的多重突破。

撰文丨大眼怪

小細胞肺癌自100年前被首次發現以來，其治療發展長期處於緩慢推進狀態。在2018年之前的數十年間，依託泊苷聯合鉑類化療方案一直是小細胞肺癌的標準治療。

這一格局直到免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抗體）的出現才被打破。PD-1/PD-L1抑制劑聯合含鉑雙藥化療方案顯著延長了患者的中位生存期，已成爲當前廣泛期小細胞肺癌患者的一線治療標準方案。

然而，當前小細胞肺癌治療仍面臨諸多挑戰。大多數患者仍會在治療數月後出現疾病進展，而二線治療選擇極爲有限，目前仍以拓撲替康等化療單藥爲主，療效有限且耐受性不佳。

這種未滿足臨牀需求，正強力推動着新一代治療策略的探索與開發。

TCE：聚焦DLL3靶點，有望重塑SCLC治療新格局

TCE類藥物因能直接招募T細胞殺傷腫瘤且無需抗原呈遞，成爲近年研發熱點。其通過雙特異性抗體同時結合腫瘤抗原（如CD19、DLL3）與T細胞表面CD3，搭建免疫系統與腫瘤細胞的橋樑，直接激活T細胞精準殺瘤。

DLL3作爲抑制性Notch配體，在85%的小細胞肺癌（SCLC）細胞表面高表達，而在正常組織中表達量極低。同時，DLL3是神經內分泌腫瘤的起源特異性標誌物，使其成爲SCLC治療的理想靶點，也適合開發TCE類藥物。

目前針對SCLC的TCE藥物研發主要聚焦DLL3靶點。安進的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab已經獲批，國內外多款DLL3靶向TCE藥物處於臨牀研發階段。

DLL3/CD3 TCE：Tarlatamab

2024年5月，安進的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab獲FDA加速批准，用於治療鉑類化療期間或之後進展的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），成爲首個獲批用於SCLC的DLL3靶向TCE雙抗。該藥物2024年全球銷售額達1.15億美元，2025年第一季度銷售爲0.81億美元。

關鍵性研究III期研究DeLLphi-301數據顯示，對於三線以上SCLC患者，Tarlatamab（10mg/100mg）的客觀緩解率（ORR）分別爲40%和32%，中位無進展生存期（mPFS）分別爲4.9個月和3.9個月。

另外，Tarlatamab還在ES-SCLC二線患者中開展了臨牀III期試驗（DELLphi-304研究），結果顯示，中位總生存期（OS）較化療組延長5.3個月（13.6個月vs8.3個月），mPFS延長1個月（5.3個月vs4.3個月）。

此外，安進正開展DeLLphi-305研究，探索Tarlatamab聯合度伐利尤單抗用於一線ES-SCLC維持治療的潛力。

儘管Tarlatamab在美國獲批用於治療二線ES-SCLC，爲患者提供了新的治療選擇，但其在療效、安全性及給藥便利性方面仍有顯著提升空間。以10mg劑量組爲例，3級及以上治療不良事件發生率達58%，其中細胞因子釋放綜合徵（CRS）發生率爲49%，免疫效應細胞相關神經毒性（ICANS）發生率爲7%。

CD3/CD3/DLL3 TCE：ZG006

澤璟製藥開發的ZG006是全球首個靶向DLL3的三特異性T細胞銜接器。該藥通過兩個抗DLL3端結合腫瘤細胞表面不同表位，抗CD3端結合T細胞，強化腫瘤細胞與T細胞的相互作用，實現高效殺傷。臨牀前研究顯示，ZG006在小鼠腫瘤模型中展現顯著腫瘤抑制作用，部分小鼠腫瘤完全消退。

目前，該藥國內處於三線SCLC的II期臨。2025年ASCO年會公佈的單藥II期劑量擴展研究結果顯示，10mg和30mg組ORR分別爲62.5%和58.3%，疾病控制率（DCR）分別爲70.8%和66.7%，且在DLL3低表達及基線腦轉移患者中均表現出良好抗腫瘤活性。兩組整體耐受性良好，未發生因治療中出現的不良事件（TEAE）導致的永久停藥。

DLL3/CD3 TCE：Obrixtamig

Obrixtamig（BI 764532）由勃林格殷格翰開發，後與中國生物製藥合作，該藥物通過同時結合腫瘤細胞DLL3和T細胞CD3，誘導非MHC依賴的細胞溶解突觸形成，介導腫瘤細胞裂解。該藥已獲FDA快速通道認證，目前開展針對SCLC和神經內分泌瘤的II期臨牀研究。

勃林格殷格翰在2025年ASCO年會上披露了Obrixtamig聯合化療治療二線及以後ES-SCLC患者的Ib期研究中期分析數據。結果顯示，在可評估患者（n=23）中，未確認ORR爲70%，DCR爲87%；在13例基線後腫瘤評估≥2次的患者中，確認ORR爲69%，中位緩解持續時間尚未達到。

目前，在研DLL3 TCE類藥物主要針對三線SCLC佈局。以Tarlatamab和ZG006爲代表的產品憑藉優異臨牀數據，顯著提升ORR，有望爲患者帶來更長總生存期獲益，推動SCLC治療格局革新。但同時，如何平衡療效與安全性仍是該類藥物未來研發的重要方向。

ADC：針對後線SCLC，多款進入臨牀III期

在針對SCLC佈局的ADC領域，多款藥物已進入臨牀III期及以上開發階段，包括吉利德的TROP2 ADC，再鼎醫藥的DLL3 ADC，明慧醫藥、宜聯生物、翰森製藥/GSK、第一三共/默沙東的B7-H3 ADC以及百利天恆的EGFR/HER3雙抗ADC。

DLL3 ADC：ZL-1310

ZL-1310是宜聯生物利用ADC技術平臺研發的靶向DLL3的ADC藥物，後由再鼎醫藥於2023年4月通過戰略合作獲得全球開發與商業化權益。該藥物採用拓撲異構酶I抑制劑喜樹鹼衍生物作爲毒素，蛋白酶可裂解三肽作爲Linker，藥物抗體比值爲8。

2025年ASCO年會公佈的全球Ia/Ib期臨牀數據顯示，在二線治療中，所有劑量組（n=33）未確認客觀緩解率（uORR）爲67%，疾病控制率（DCR）高達97%；其中1.6mg/kg劑量組療效與安全性平衡最佳，uORR達79%且DCR爲100%。特別值得關注的是其對腦轉移的控制能力，在22例基線腦轉移可評估患者中，客觀緩解率達68%，未接受過顱腦放療的患者緩解率更達86%。安全性方面，低於2.0mg/kg劑量組3級及以上治療緊急不良事件發生率僅6%，全劑量組3級以上治療相關不良事件發生率爲23%，顯示出優於同類藥物的安全性特徵。

B7-H3 ADC：Ifinatamab deruxtecan

B7-H3作爲跨膜免疫調節蛋白，在65%的小細胞肺癌患者中高表達且與預後不良相關，其正常組織低表達特性使其成爲理想ADC靶點。

第一三共與默沙東聯合開發的Ifinatamab deruxtecan採用人源化IgG1抗體偶聯DXd載荷，DAR值約4。II期IDeate-Lung01試驗數據顯示，在88例經治廣泛期小細胞肺癌患者中，12mg/kg劑量組經確認的客觀緩解率爲54.8%，疾病控制率90.5%，中位總生存期達11.8個月。

目前默沙東正全力推進III期臨牀試驗IDeate-Lung02，在ES-SCLC二線治療中，開展與標準療法拓撲替康或蘆比替定的頭對頭對比研究，進一步驗證其臨牀價值。

TROP-2 ADC：戈沙妥珠單抗

吉利德的戈沙妥珠單抗是全球首個獲批的TROP-2 ADC，DAR值高達7.6。II期TROPiCS-03試驗顯示，其在廣泛期小細胞肺癌二線治療中整體客觀緩解率爲41.9%，中位總生存期13.6個月；亞組分析表明，鉑敏感患者療效顯著優於鉑耐藥人羣（ORR分別爲47.8%vs35.0%），提示該藥物在化療敏感人羣中更具應用潛力。

下一代免疫治療：瞄準一線SCLC領域

IMpower133研究是廣泛期SCLC治療的里程碑，首次證明了免疫治療聯合化療在廣泛期小細胞肺癌一線治療中的顯著生存獲益。在一線化療基礎上聯合阿替利珠單抗，mOS達12.3個月，較單純化療延長2個月，首次在III期試驗中實現OS突破。

隨後，CASPIAN研究進一步驗證度伐利尤單抗聯合化療的價值，mOS提升至12.9個月，推動免疫檢查點抑制劑（PD-L1/PD-1）成爲ES-SCLC一線標準治療。

2025年6月，度伐利尤單抗獲NMPA批准新適應證，單藥用於在接受鉑類藥物爲基礎的放化療後未出現疾病進展的侷限期小細胞肺癌成人患者的治療。此次獲批標誌着中國侷限期小細胞肺癌（LS-SCLC）治療領域迎來首個免疫治療方案。

隨着度伐利尤單抗、阿替利珠單抗產品陸續獲批，SCLC已進入“免疫+化療”治療時代。在此基礎上，以雙抗/多抗爲代表的下一代免疫治療（IO）藥物也正加速研發，爲SCLC全程管理提供更多創新可能。

PD-L1/VEGF雙抗：PM8002

普米斯的PD-L1/VEGF雙抗PM8002已啓動二線治療SCLC的III期臨牀，其II期數據顯示，中位隨訪14.5個月時，ORR達85.4%，mPFS爲6.9個月，12個月總生存率（OS率）72.7%，展現出二線治療的潛力。

PD-1/CTLA4雙抗：艾帕洛利托沃瑞利單抗

2025年2月，齊魯製藥登記了艾帕洛利托沃瑞利單抗（PD-1/CTLA4混合抗體）單藥鞏固治療侷限期小細胞肺癌的III期臨牀研究。

結語

默沙東、羅氏等跨國藥企正積極拓展SCLC治療領域，除自主研發外，亦通過全球BD交易引入優質管線：羅氏引入信達生物的DLL3 ADC，GSK與翰森製藥達成合作開發B7-H3 ADC，默沙東引進科倫博泰的TROP-2 ADC，BMS牽手百利天恆獲取EGFR/HER3雙抗ADC，Ideaya則引進恆瑞醫藥的DLL3 ADC。

MNC中，默沙東的佈局尤爲亮眼，其旗下已擁有DLL3 TCE及多款ADC產品，並已啓動TCE與ADC聯用的臨牀試驗，這種創新組合有望突破SCLC治療瓶頸，爲未來提供更高效的治療策略。

本文來源：藥創新

責任編輯：Sheep

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