小分子藥物創新突圍：從天然產物到臨牀價值的中國路徑|行業觀察

財聯社8月9日訊（記者盧阿峰）“藥物的核心離不開化學，無論是西藥、中藥還是抗體藥，最終都要回歸到化學物質的本質。”在8月8日召開的“創新免疫治療臨牀轉化研究高峰論壇”上，中國科學院院士、中國科學院上海有機化學研究所研究員馬大爲的觀點引發業內共鳴。

這場匯聚頂尖科研人員、臨牀專家與產業代表的論壇，圍繞小分子藥物創新、中藥現代化轉化及免疫治療臨牀突破展開深度探討，揭示出中國創新藥在差異化賽道上的突圍路徑——從天然產物中挖掘“中國特色”原創分子，在未被滿足的臨牀需求領域實現“從0到1”突破。

化學爲鑰：解鎖中藥現代化的創新路徑

在全球創新藥研發格局中，小分子藥物仍是不可或缺的主力軍。

數據顯示，目前全球已上市藥物中，超過70%爲小分子化合物；在新藥研發管線中，小分子藥物的佔比依然在60%-70%之間。相比需要複雜生產和儲運條件的生物製劑，小分子藥物在合成工藝、口服便利性、成本可控性等方面具備顯著優勢，也因此成爲發達國家與新興市場“雙線佈局”的重點領域。

馬大爲在上述論壇中分享指出，藥物研發的歷史始終圍繞化學物質的探索展開。20世紀90年代以前的創新藥多從自然界篩選活性化合物——“阿司匹林源於楊樹中的水楊酸，青蒿素則是中國對世界醫藥最大的貢獻，其乙醚提取物能100%抑制鼠瘧模型，這也是屠呦呦獲諾獎的主要原因”，這種從天然產物出發、通過化學方法進行結構優化和藥效驗證的路徑，至今仍具生命力。

尤其在當前生物製劑競爭激烈、同質化現象顯現的背景下，結合天然產物與化學合成的小分子藥物正成爲差異化競爭的重要方向。

在中藥現代化領域，馬大爲院士提出了三條可行路徑：一是從中藥複雜成分中提取活性明確、臨牀驗證有效的單一成分，轉化爲西藥；二是明確多成分定量標準，通過規範化操作和雙盲實驗驗證療效；三是保留中醫個性化診療模式，但這一模式難以產業化。他強調，“化學手段能解決中藥成分的分離與定量問題”，讓傳統中藥的治療價值得到科學佐證。這些理念已在產業界得到實踐驗證。

創新免疫治療全國重點實驗室副主任、上海交通大學特聘教授王宏林在論壇上分享的研究，就是這一模式的代表案例。

其團隊歷時二十餘年，從傳統中藥乳香中實現了活性成分AKBA的公斤級純化（純度99.9%），並通過化學修飾得到靶向性更強的衍生物CKBA（賽克乳香酸）。“乳香在中醫中已有兩千多年應用歷史，它具有明確的抗炎、抗癌及促進傷口癒合等活性，全球有十幾個實驗室研究，相關論文近300篇。但因提取困難，長期未能成藥”，王宏林坦言，正是化學手段突破了這一瓶頸，讓傳統中藥成分真正具備成藥潛力。

值得注意的是，天然產物藥物研發不僅僅是傳統經驗的現代化改造，更涉及全鏈條的技術體系升級。過去十年，中國小分子藥物產業鏈的成熟，爲這一模式的落地提供了堅實基礎。一方面，國內CRO、CMO企業的全環節服務能力，顯著縮短了研發週期；另一方面，政策端的支持——包括審評審批提速、重大專項資金投入以及創新藥醫保準入機制優化——爲原創項目的商業化打通了關鍵節點。

馬大爲院士在論壇中總結，中國創新藥近十年的快速發展，得益於“四大因素”疊加：千億級風投資金吸引海外人才迴流，形成了以創新藥爲核心的創業潮；CRO公司提供從臨牀前到註冊申報的全鏈條外包服務，降低了研發門檻；審評審批速度顯著加快，使新藥從立項到上市的週期大幅縮短；帶量採購的壓力迫使企業告別仿製藥舒適區，加快向創新轉型。

“現在已有5箇中國創新藥獲美國FDA批准，2024年創新藥出海首付款達50億美金，說明中國創新藥已走向世界前列”，馬大爲院士指出，在這樣的大環境下，天然產物與小分子化學的結合，成爲中國在全球藥物創新格局中開闢差異化賽道的現實選擇。

價值重構：小分子藥物的全球競爭邏輯

白癜風治療領域的突破，成爲臨牀導向研發的代表案例。

杭州市第三人民醫院皮膚病研究所所長許愛娥在論壇上介紹，中國約有2000-3000萬白癜風患者，其中20歲前發病者佔60%，40%爲12歲以下兒童，“很多患者稱‘寧願得腫瘤也不願患白癜風’，因目前缺乏特效藥，治療難度遠超銀屑病”。

據其介紹，現有白癜風藥物存在明顯侷限，一是無針對性靶點藥物，多爲超說明書用藥，糖皮質激素、JAK抑制劑等無法清除“組織駐留記憶性T細胞”，導致30%-40%患者在1-2年內復發；長期使用激素還會引發皮膚萎縮等副作用，“治療指南僅提‘促進複色’，不敢設定具體達標率，足見其難度”。

正是這一“臨牀荒漠”促使王宏林及團隊將CKBA的研發方向由銀屑病轉向白癜風。“這一疾病在中國約有3000萬患者，長期缺乏特效藥”，王宏林在論壇上解釋道。

二期臨牀數據顯示，高濃度組50例患者中有18例出現不同程度好轉，不良反應發生率僅18%，表明CKBA軟膏具有良好的安全性和耐受性。針對兒童的對照研究顯示，2-4個月內光照聯合1.5%濃度CKBA的平均改善率達55%，遠高於單純光照的15%，填補了兒童治療空白。

許愛娥強調，CKBA不僅在短期內帶來複色改善，還可作爲維持用藥長期使用，“患者連續使用2年仍無皮膚萎縮、毛囊炎等問題，依從性好，能有效降低復發風險”。

這種“從臨牀需求倒推研發”的模式，也得到產業端的認可。廣東泰恩康醫藥股份有限公司董事長、總經理鄭漢傑在論壇中坦言，企業選擇白癜風和玫瑰痤瘡作爲研發方向，核心邏輯是“臨牀效果與未被滿足的需求”。“我曾是醫生，見過白癜風患者因外貌自卑的痛苦，玫瑰痤瘡患者因瘙癢、灼熱影響生活的煎熬。這兩個領域患者基數大、需求迫切，且現有治療手段有限”。

鄭漢傑透露，其投資決策建立在療效驗證的基礎上，“我們在研究者發起的臨牀試驗上看到了明確的療效，看到明確療效後才堅定投入，相信只要能解決患者痛苦，無論是社會效益還是市場回報，都值得期待。”

馬大爲院士在論壇中強調，高利潤源於“創造價值”而非“製造價值”。“像丙肝藥索非布韋，原料藥成本極低，但研發投入需要10年、10億美金，其壟斷性利潤來自不可替代的革命性發現”。

展望中國創新藥的國際化道路，他指出，中國小分子藥的機會在於“針對相同靶點尋找差異化臨牀效果，在大病種國產替代中仍有空間，‘me-too’模式可能是商業上最易成功的；或從天然產物入手，通過表型篩選倒推靶點，這是中國創新藥的特色路徑之一”。