“雙艾”療法美國上市再次遇阻 恆瑞醫藥迴應稱“確認原因後儘快重新提交上市申請”

財聯社3月21日訊（記者 盧阿峰）今日，恆瑞醫藥（600276.SH）對外公告，“雙艾”療法在美上市再次收到FDA完整回覆信（Complete Response Letter，簡稱CRL），在美上市再次遇到波折。

恆瑞醫藥方面回覆財聯社記者稱，將積極與FDA保持密切溝通，確認具體原因後儘快採取措施並重新提交申請。還有業內專家認爲，“這只是一個小波折，生產相關問題好解決。”

第二次收到完整回覆信

據恆瑞醫藥今日下午公告，該公司收到美國食品藥品監督管理局（FDA）關於卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物製品許可申請（BLA）的完整回覆信（Complete Response Letter，簡稱CRL）。回覆信中，FDA表示相關生產場地檢查需進一步提交答覆，但FDA並未在回覆信中說明具體原因。

據悉，FDA會在CRL中說明可能存有的缺陷和風險，如果申請人能在規定時間內完成更改，CRL實際上並不影響最終批准。之前國內生物醫藥企業闖關FDA，也曾得到過CRL，但最終也獲得了批准。

對於此次再次收到完整回覆信，恆瑞醫藥向財聯社記者回複稱，相關生產場地在2025年1月再次接受FDA檢查，FDA覈實去年發出CRL的檢查中發現的問題都已經整改完畢，僅提出了3個新的改進要求，公司在規定時間內已對相關問題進行了積極回覆，並一直與FDA保持密切溝通。公司將在確認具體原因後儘快採取措施並重新提交申請，以期能夠獲得批准。

事實上，“雙艾”療法在美上市遇阻的消息在業內傳播早於恆瑞醫藥上述公告。今日凌晨，恆瑞醫藥的韓國合作伙伴HLB製藥在社交媒體上宣佈，公司與恆瑞醫藥合作開發的“雙艾”療法（卡瑞利珠單抗（中文商品名：艾瑞卡®）聯合阿帕替尼（中文商品名：艾坦®），又一次未能獲得美國FDA的批准。

財聯社記者瞭解到，HLB董事長Jin Yang-gon於今日凌晨在社交平臺上介紹道，“第一次CRL是CMC（製造和質量管理）和BIMO（臨牀現場檢查）兩種類型，但這次CRL指出相關的CMC問題未得到充分解決，但CRL沒有具體說明缺陷是什麼。”“因此恆瑞醫藥將迅速聯繫FDA，瞭解具體需要補充哪些內容後做出迴應。”

另據媒體報道，HLB相關人士透露，“專家們判斷去年5月第一次嘗試上市申請被髮CRL指出的問題很小，並已得到充分補充，因此對於今天這一意外結果我們感到非常尷尬。”其還補充道，“由於僅存的問題仍然侷限於CMC，我們將盡快通過與FDA的會議來檢查和應對缺陷。一旦有了具體的時間表，我們會立即通知大家。”

今日，HLB及相關子公司的股價走低或跌停，而恆瑞醫藥截至收盤，跌幅爲3.82%。

生產環節問題相對好解決

恆瑞醫藥與HLB的淵源可以追溯到三年前，2023年10月17日，恆瑞醫藥公告，將上述“雙艾”療法有償許可給韓國上市公司HLB Inc的美國子公司Elevar Therapeutics，後者將獲得除大中華區和韓國以外的全球範圍內開發和商業化的獨家權利。

據瞭解，恆瑞醫藥“雙艾”療法的此次上市申請是基於一項國際多中心Ⅲ期臨牀研究（CARES-310研究）的積極結果，基於該研究結果，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼已在2023年獲得國家藥監局（NMPA）批准用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。在獲批的不可切除或轉移性肝細胞癌治療方案中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼成爲迄今爲止獲得最長中位總生存期（mOS）研究數據的治療方案。

2023年7月，該研究期中數據重磅發表於《柳葉刀》主刊。2024年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會報告了繼續隨訪16個月後的最終分析（FA）的更新數據8，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肝癌中位OS達到23.8個月，患者生存獲益再創新高。

這不是第一次恆瑞醫藥的“雙艾療法”嘗試上市失敗。2023年7月31日，恆瑞醫藥首次向FDA提交了“雙艾”療法用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物製品許可申請（BLA）。

2024年5月17日，恆瑞醫藥發佈公告稱，已經收到FDA關於注射用卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼片用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療的BLA的CRL。在CRL中，FDA指出將基於企業對生產場地檢查缺陷的詳盡答覆進行全面評估，同時由於國際旅行限制，在審覈週期內可能無法全面完成生物學研究監測計劃（BIMO）的臨牀檢查。

FDA第一次“婉拒”恆瑞PD-1後，但恆瑞醫藥並沒有放棄。2024年10月，恆瑞醫藥重新向FDA提交了“雙艾”療法用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物製品許可申請（BLA），並得到正式受理。而今天的結果顯示，該上市申請再次受到挫折。

資深醫藥行業專家郭新峰告訴財聯社記者，“生產環節存在的問題相比較創新藥療效或者臨牀上出現缺陷是很容易解決的問題，只要這個藥物的療效具備創新性和臨牀價值，恆瑞醫藥和HLB不會放棄在美國上市的嘗試，而美國FDA也不會完全拒絕‘雙艾療法’。”

郭新峰進一步補充道，“恆瑞醫藥應當與HLB在下一次提交上市申請之前加強溝通和協作，增強透明度，向其他在美實現上市的藥企多取取經，我相信這只是一個小‘波折’，算不上‘重大挫折’。”