聚焦重度哮喘治療現狀，探討生物製劑的啓動時機與獲益

在重度哮喘整體控制不佳的現狀下，該何時啓動生物製劑治療？

重度哮喘具有明顯的異質性和複雜的病理生理特點，表現爲臨牀控制水平差、反覆急性發作，是哮喘患者致殘、致死的主要原因，嚴重影響患者生活質量[1]。重度哮喘的臨牀治療和管理非常棘手，對患者個人、家庭、醫師和醫療衛生資源均構成沉重的負擔[1]。我國《重度哮喘診斷與處理中國專家共識（2024）》指出，提高重度哮喘的診治和管理水平對改善哮喘的整體控制水平和疾病預後以及降低醫療成本都具有重要意義。

我國重度哮喘整體控制差，亟需提高管理水平

▌以激素爲主的階梯治療方案，生物製劑使用率低，整體控制差

在哮喘的管理中，吸入性糖皮質激素（ICS）被視爲治療的核心藥物，目前臨牀上仍普遍採用以激素爲主的階梯治療方案。對於重度哮喘患者，通常需要高劑量ICS聯合多種藥物進行治療。然而，研究表明，低劑量ICS即可實現80%~90%的治療效益，隨着劑量增加，療效提升幅度逐漸減小，而不良反應的風險卻顯著增加[2]。口服糖皮質激素（OCS）雖能迅速減輕哮喘症狀，但不良反應較大，不宜長期使用。這種以激素爲主的治療困局，促使臨牀尋找更精準的管理策略。

近年來，生物製劑的問世爲哮喘治療帶來突破。然而，在我國，生物製劑的實際使用率依然較低。2024年ERS大會上公佈的一項我國真實世界研究（Adelphi研究）[3]結果印證了這一點。在納入的553例重度哮喘患者中，高達88%的患者接受了ICS+LABA治療，但僅有5%使用了生物製劑，另有43%和33%的患者分別使用了白三烯受體調節劑和OCS。提示以激素爲主的傳統階梯治療方案仍占主導地位。

在這樣一種“激素依賴”、生物製劑使用率低的治療現狀下，重度哮喘患者的總體控制情況並不理想。Adelphi研究顯示，在過去12個月內，55%的患者至少經歷了一次需要住院治療的急性發作，平均住院治療時長爲8.5天，其中27%的患者甚至需要進入重症監護室（ICU）接受治療，平均ICU住院時長爲2.7天[3]。此外，患者年均門診就診次數達到4.9次，缺勤率和活動障礙率分別爲15%、62%[3]。這表明，重度哮喘患者正面臨着頻繁的急性發作和較高的醫療負擔，生活質量嚴重下降。

▌生物製劑啓動延遲會增加OCS暴露風險和不可逆的氣道結構改變

在以激素爲主的階梯治療方案中，我國存在生物製劑使用率低、患者整體控制不佳的現狀。而生物製劑啓動延遲不僅增加OCS累積暴露風險，還會造成不可逆的氣道結構改變。

一方面，生物製劑啓動延遲會增加OCS累積暴露風險。研究顯示，即使是低劑量OCS（年均1次使用或累積劑量<500 mg）治療，仍會增加重度哮喘患者代謝紊亂、骨質疏鬆等併發症風險[4]；且OCS累積劑量與焦慮、肥胖等併發症發生率呈正相關[5]。另一項研究[6]表明，維持性全身激素使用與重度哮喘患者年全因死亡率最高相關。McDowell等研究發現，延遲使用生物製劑的患者即使後續減少OCS劑量，糖皮質激素毒性指數（GTI）仍持續惡化——27%毒性不降反升，40%未能達到最小臨牀改善閾值，3年隨訪顯示早期干預窗口的錯過可導致毒性進展不可逆[7]。

另一方面，生物製劑啓動延遲引起的“急性發作-激素依賴”循環，會造成不可逆的氣道結構改變。當生物製劑啓動延遲時，患者常需依賴OCS控制急性發作，而急性發作時常合併感染（如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌），誘發中性粒細胞炎症，進一步損傷氣道，形成“炎症-感染-OCS依賴-氣道結構改變”的惡性循環[8,9]。

早期啓動生物製劑可爲重度哮喘患者帶來諸多臨牀獲益

結合國內外指南，《支氣管哮喘防治指南（2024年版）》[10]對重度哮喘的定義進行了更新，即連續3個月及以上規範使用中‑高劑量ICS‑LABA治療方案，並且針對共患疾病和環境因素等進行處理後仍未控制，或者在高劑量ICS‑LABA治療方案降級時出現加重的哮喘。

在此基礎上，2024版指南[10]進一步明確了生物製劑的啓動時機：對於具有2型炎症特徵的重度哮喘患者，在原有規範化使用中-高劑量ICS-LABA等治療的基礎上，可啓動生物製劑治療。研究也顯示，早期啓動生物製劑可爲重度哮喘患者帶來諸多臨牀獲益。

➤改善重度哮喘控制水平

CHRONICLE研究[11]是一項觀察性研究，納入符合以下條件的美國成人重度哮喘患者：接受生物製劑治療、或使用維持性全身糖皮質激素治療、或接受高劑量ICS和額外控制藥物治療持續不受控制的患者。其亞組分析顯示，確診重度哮喘後3年內啓動生物製劑治療，患者年急性發作率降低72%，優於3年後才使用生物製劑者（49%），提示儘早開始生物製劑治療可能與更好的哮喘控制相關。

➤提高臨牀治癒率

於2024年5月發表在《美國呼吸危重症護理醫學雜誌》的縱向研究[12]基於23個國家的數據，對生物製劑開始時和使用1年後患者的哮喘結局進行了分析，結果顯示，生物製劑在基線急性發作少、長期OCS日劑量低、哮喘控制好和肺功能較好的患者中，臨牀治癒率更高。值得注意的是，隨着長期OCS日劑量的增加，患者臨牀治癒率出現下降。

上述結果表明，在重度哮喘患者肺功能尚未嚴重受損、OCS依賴較輕的疾病早期階段啓動生物製劑治療，可提高臨牀治癒的可能性。這些發現不僅強化了生物製劑在符合條件的重度哮喘患者中的優選地位，更提示將生物製劑啓用時機提前至疾病早期，可能成爲優化哮喘管理、改善患者長期預後的關鍵策略，爲患者帶來更多健康獲益。

小結

我國重度哮喘管理仍面臨高劑量激素依賴、生物製劑使用率低的困境，導致哮喘急性發作頻繁、併發症風險升高、醫療負擔加重、OCS暴露風險增加以及不可逆的氣道結構改變。而隨着對哮喘發病機制研究的進展，2024版指南明確了生物製劑的啓動時機，研究也證實早期干預具有諸多獲益，臨牀實踐中應精準把握生物製劑啓動時機，助力患者降低急性發作率，減少激素暴露，增加臨牀治癒可能性，改善生活質量，最終實現疾病的精準化管理。

參考文獻：

1.中國醫藥教育協會慢性氣道疾病專業委員會, 中國哮喘聯盟. 重度哮喘診斷與處理中國專家共識（2024）[J]. 中華醫學雜誌,2024,104(20):1759-1789.

2.Bloom CI, et al. Association of Dose of Inhaled Corticosteroids and Frequency of Adverse Events. Am J Respir Crit Care Med. 2024;211(1):54-63.

3.Su H, et al. Direct and Indirect Healthcare Resource Utilization in Severe Asthma Patients in China. 2024 ERS.

4.Bloechliger M, et al. Adverse events profile of oral corticosteroids among asthma patients in the UK: cohort study with a nested case-control analysis. Respir Res. 2018;19(1):75.

5.Sullivan PW, et al. Oral corticosteroid exposure and adverse effects in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):110-116.e7.

6.Lugogo NL, et al. Mortality Among US Adults With Severe Asthma Is Increased With Maintenance Systemic Corticosteroid Treatment: Results From the CHRONICLE Study. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209:A5250.

7.McDowell PJ, et al. Glucocorticoid toxicity reduction with mepolizumab using the glucocorticoid toxicity index. Eur Respir J. 2022;59(1):2100160.

8.McDowell PJ, et al. The inflammatory profile of exacerbations in patients with severe refractory eosinophilic asthma receiving mepolizumab (the MEX study): a prospective observational study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1174-84.

9.Bafadhel M, et al. Airway bacteria measured by quantitative polymerase chain reaction and culture in patients with stable COPD: relationship with neutrophilic airway inflammation, exacerbation frequency, and lung function. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1075-83.

10.中華醫學會呼吸病學分會. 支氣管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中華結核和呼吸雜誌, 2025,48(3): 208-248.

11.Mohan A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209:A6699.

12.Perez-de-Llano L, et al. Exploring Definitions and Predictors of Severe Asthma Clinical Remission after Biologic Treatment in Adults. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210(7):869-880.

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審批編號：CN-157740，過期日期：2026年4月8日

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