生物製劑助力治療升級：重度哮喘精準化治療勢在必行

從核心機制與循證證據入手，揭秘重度哮喘治療關鍵。

支氣管哮喘（哮喘）是常見的慢性呼吸道疾病，近年來其患病率在全球範圍內有逐年增加趨勢。經過長期規範化治療多數哮喘可達到臨牀控制，但仍有部分患者即使連續規範使用中－高劑量吸入性糖皮質激素（ICS）-長效β2受體激動劑（LABA）治療方案3個月及以上，並且針對共患疾病和環境因素等進行處理後仍未控制，或者在高劑量ICS-LABA治療方案降級時哮喘出現加重，即“重度哮喘”[1]。這類患者雖佔比較少，但相關醫療成本約佔哮喘患者醫療總成本的60%以上[2]，給患者自身和醫療系統帶來巨大負擔。近年來，生物製劑在哮喘治療中的應用取得了顯著進展，特別是針對重度哮喘患者。生物製劑通過靶向哮喘的特定炎症通路，相較傳統哮喘治療藥物在治療效果方面有所提升，爲重度哮喘患者帶來了新的治療選擇。

重度哮喘挑戰重重，

傳統治療“力有未逮”

據中國哮喘患病和發病危險因素的流行病學調查（CARE）結果顯示，我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率爲1.24%，其中重度哮喘佔7.1%，重症難治性哮喘佔5.99%。在哮喘兒童中，重度哮喘患病率約5%[2]。相對於輕中度哮喘，重度哮喘急性發作風險高出5倍，因發作而導致的急診就診率、住院率和入住重症監護病房率均明顯增加，並且還可造成勞動能力喪失、學業影響、早年死亡等間接損失，甚至造成患者死亡[2]。因此，提高重度哮喘的診治和管理水平，對改善哮喘的整體控制水平和疾病預後以及降低醫療成本都具有重要意義。

目前，我國哮喘主要遵循以激素使用爲主的階梯治療方案，但重症哮喘患者常表現有激素抵抗的特點，這種激素抵抗的特點使得以高劑量ICS爲主的重症哮喘治療方案面臨重大挑戰。

一項多中心大型隊列研究（C-BIOPRED）研究顯示，我國重度哮喘患者中99.78%使用ICS/LABA方案[3]。我國一項研究顯示，在中國的重度哮喘患者中超過80%既往一年會發生至少1次的急性發作，其中64%的患者有2次及以上的急性發作[4]。

C-BIOPRED研究顯示，在現有治療體系下我國重度哮喘患者基線肺功能（FEV1%pred）約爲61%-65%，與西方國家存在較大差異[3,5]。對於已使用高劑量ICS+LABA維持治療，症狀仍未控制的患者可加用口服糖皮質激素（OCS）治療，但長期使用OCS可引起骨質疏鬆症、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、肥胖症、白內障、青光眼、皮膚變薄、肌無力等[1]。

如何使重度哮喘患者能夠實現哮喘的治療目標，即達到哮喘症狀的良好控制，維持正常的活動水平，同時儘可能減少急性發作、死亡、肺功能不可逆損害和藥物相關不良反應的風險[1]？生物製劑或能成爲重度哮喘治療難題的解題關鍵。

從循證證據，

看生物製劑如何突破重度哮喘治療桎梏

重度哮喘的氣道炎症水平通常較輕中度哮喘更嚴重，與多種炎症細胞和炎症因子的異常產生和釋放有關。其中IL-5可促進嗜酸性粒細胞（EOS）成熟和活化；IL-4促進Th0細胞向Th2細胞分化及B淋巴細胞生成IgE；IL-13誘導B淋巴細胞生成IgE，促進EOS向氣道遷移，促進成纖維細胞增殖及膠原合成，還可誘導氣道平滑肌細胞收縮引起氣道反應性升高。上述細胞因子可進一步促進2型炎症，形成惡性循環[2]。當前針對重度哮喘的生物製劑靶點主要聚焦於IL-5Rα、IL-5、IL-4Rα、IgE[1]，各自靶向重度哮喘發病的關鍵環節，精準狙擊，從根源上調控免疫失衡。

本瑞利珠單抗是一種IL-5Rα拮抗劑，通過直接靶向結合EOS表面IL-5Rα，阻斷IL-5與受體結合，並結合自然殺傷細胞，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用快速EOS誘導凋亡，可快速並顯著降低外周血、痰及組織中EOS計數[1]。一項納入中國重度哮喘患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究（MIRACLE）[6]，評估了本瑞利珠單抗對於重度嗜酸性粒細胞哮喘（SEA）患者的療效與安全性，其主要終點爲血EOS≥300/μL的重度哮喘患者年急性發作率。結果顯示，相較於安慰劑，本瑞利珠單抗治療48周時，SEA患者年急性發作率降低74%（RR 0.26，95% CI 0.19~0.36，P<0.0001），並且患者pre-BD FEV1改善250mL（LSD 0.25，95% CI 0.17~0.34，P<0.0001）。亞組分析顯示，本瑞利珠單抗在中國人羣亞組中的療效和安全性與總體人羣相似。我國指南中，對於外周EOS計數≥150/μL的重度哮喘患者，可以推薦使用抗IL-5Rα單克隆抗體，對於合併持續氣流受限、慢性鼻竇炎伴有鼻息肉（CRSwNP）或使用OCS維持治療、既往急性發作頻繁的患者療效顯著[1]。

美泊利珠單抗是一種抗IL-5單抗，可特異性結合IL-5，阻斷IL-5信號通路，抑制體內EOS的生物活性並使其數量降低至正常水平，從而控制EOS所介導的炎症，改善氣道組織損傷及氣道重塑等[1]。其在中國開展的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨牀研究顯示[7]，治療第52周時，與安慰劑相比，美泊利珠單抗治療後患者具有臨牀意義的哮喘發作（CSE）率減少65%（RR 0.35，95%CI 0.24~0.50，P＜0.001），且達到CSE的時間更長（P<0.001），治療組患者未出現急性加重導致的住院或急診率爲96.6%，從第4周開始直至第52周，治療組患者支氣管擴張劑給藥前FEV1均顯著優於安慰劑組，第52周時治療組患者FEV1較基線提高263ml。我國指南推薦抗IL-5單抗用於外周血EOS計數≥150/μl或≥300/μl的重度哮喘患者[1]。

度普利尤單抗是一種抗IL-4Rα單抗，該藥與IL-4Rα結合，同時阻斷IL-4和IL-13信號通路，抑制氣道炎症，降低FeNO、痰EOS和IgE水平，還可顯著減少黏液堵塞和氣道重塑，同時改善肺通氣和小氣道功能[1]。其Ⅲ期LIBERTY ASTHMA QUEST研究顯示，在FeNO≥25ppb或血EOS≥150cells/μL的未控制哮喘患者中，經度普利尤單抗治療24周時患者年急性發作率從1.6降至0.13，相較安慰劑組降低74%[8]；在FeNO≥25ppb和/或血EOS≥300cells/μL的未控制中至重度哮喘患者中，度普利尤單抗聯合標準治療52周後，患者肺功能相較基線改善550mL[9]。在指南中抗IL-4Rα單抗被推薦用於控制不佳的重度哮喘患者，其2型炎症生物標誌物高於特定水平（如外周血EOS計數≥150/μl且≤1500/μl；或FeNO≥25 ppb），或需要OCS進行維持治療的哮喘患者[1]。

奧馬珠單抗是一種抗IgE單抗，可特異性與遊離IgE的Fc段結合，阻斷IgE與肥大細胞、嗜鹼性粒細胞等靶細胞的FcεRI受體結合，從而抑制IgE介導的肥大細胞和嗜鹼性粒細胞的活化和脫顆粒[1]。我國一項上市後大型真實世界研究顯示，在6歲及以上中度至重度過敏性哮喘患者中，經奧馬珠單抗治療後16周和24周的治療應答率均超70%，並且該研究未報告新的安全性信號[10]。該類抗IgE單抗主要用於吸入中-高劑量ICS，並聯合LABA、LAMA等其他控制藥物治療後，症狀仍未控制，且血清總IgE水平增高的中重度過敏性哮喘[1]。

綜上可知，在大量循證數據的驗證下，生物製劑不僅能夠顯著減少重度哮喘急性發作次數、改善肺功能、減輕哮喘症狀，還在長期應用中展現出良好安全性，患者生存狀態得到全方位提升。

注：以上研究結果來自不同研究，不能進行直接比較。

靶向關鍵效應細胞，

嗜酸性粒細胞成爲重度哮喘治療關鍵

根據誘導痰細胞分類計數，重度哮喘可分爲嗜酸粒細胞性哮喘、中性粒細胞性哮喘、混合細胞性哮喘和少粒細胞性哮喘[1]。其中SEA佔絕大多數。目前外周血EOS計數≥150/μl可作爲判定嗜酸性粒細胞表型或2型炎症內型的依據，亦可作爲評估抗炎治療效果和啓動及評估生物靶向藥物是否有效的指標之一[1]。

既往有研究觀察到，嗜酸性粒細胞增多與急性發作風險增加近1倍（88%）有關，痰EOS≥3%與哮喘患者肺功能惡化風險增加6.6倍有關[11,12]。對哮喘病理生理機制進行深入研究後提示，嗜酸性粒細胞表型可通過影響哮喘的病理來影響治療結局與預後。

病毒、真菌、過敏原等哮喘刺激因素促進EOS向氣道及肺遷移、浸潤，而氣道組織中EOS的募集與激活在哮喘的病理機制中扮演重要角色[13,14]：

EOS可合成、儲存和分泌多種細胞因子，包括Th2細胞因子（IL-5, IL-4和IL-13）和Th1細胞因子（IL-12和IFN-γ），並且還可通過分泌IL-6誘導B細胞活化、增強樹突狀細胞的抗原呈遞直接或間接影響其他白細胞而造成免疫紊亂；

其次，活化的EOS可通過釋放介質和細胞相互作用直接或間接導致氣道高反應性和粘液分泌；

此外，EOS釋放高電荷的鹼性蛋白，發揮多種細胞毒性作用，導致哮喘肺組織損傷造成細胞損傷，並可能通過產生TGF-β，促進成纖維細胞的增殖和肌成纖維細胞的分化，最終在氣道重塑中發揮重要作用。

可以看到，嗜酸性粒細胞介導的炎症反應在哮喘發病機制中扮演着核心角色，並通過多種細胞間的相互作用和信號傳導，促進了氣道炎症的發展和維持。因此靶向EOS的生物製劑在重度哮喘中展現出強大治療潛力，成爲重度哮喘治療新利刃。

小結

重度哮喘嚴重影響哮喘患者的生活質量，具有一定的致殘、致死風險，是臨牀治療中面臨的一大難題，我國重度哮喘的控制水平目前距離西方國家仍有一定差異。重度哮喘是一種具有明顯異質性和複雜病理生理特點的疾病，傳統治療往往在療效和安全性方面仍然存在不足，完善其個體化生物治療方案對於推動精準化治療、提升重度哮喘控制水平至關重要，幸運的是當前靶向IL-5R、IL-5、IL-4Rα、IgE的生物製劑已然令重度哮喘的治療不再束手無策。SEA是重度哮喘中最常見的表型，EOS作爲關鍵炎症效應細胞，針對其進行靶向治療可精準阻斷炎症進展，助力哮喘治療目標的實現，爲重度哮喘患者帶來新的希望和更優質的治療選擇。

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