FDA批准的藥物誘導腎損傷生物標記物一覽

腎毒性是由很多種疾病組成，通常可以理解爲藥物、化學物或毒素導致的腎臟功能、腎損傷的快速惡化。約20%的腎毒性是由藥物引起的。藥物誘導的腎損傷（Drug-induced kidney injury, DIKI）可以分爲急性腎損傷、慢性腎臟疾病或終末期腎病。每年美國出現的DIKI事件超過150萬，影響約26%美國人口。另外，82%的藥物失敗原因是因爲藥物毒性問題，這其中腎損傷佔了8-9%，很大一部分原因是由於藥物或其代謝物在腎臟的暴露濃度高於其它器官。

臨牀前研究過程中，通常會開展一種齧齒類和一種非齧齒類重複給藥毒性試驗，常見的給藥週期是28天。在以上試驗中會伴隨考察藥物對腎臟的潛在影響。主要考察的指標包括血生化中的血清肌酐（serum creatinine, sCr）和尿素氮（blood urea nitrogen, BUN），及對腎臟的大體解剖和組織病理學檢查。臨牀研究中，主要檢查的指標也是sCr和BUN。健康腎臟通常會將sCr和BUN濾過到尿液中，所以這兩個指標的異常能反應腎功能可能出現問題。但是，腎損傷不一定就出現腎功能問題。爲準確鑑定DIKI，更敏感，且能在腎損傷早期提供指示的生物標記物陸續出現，並獲得監管機構認可，具體如下表所示。

除了檢測指標的發掘，新的檢測技術或平臺也在進步，包括微生理系統（microphysiological systems, MPS）、QSAR計算機模型及其它體外或in silico毒性預測工具。MPS是一套體外微生理系統，通過微流控平臺體外複製腎臟的結構和功能，重建3D環境。MPS整合活細胞，可以模擬腎臟的結構、運輸、吸收及其它生理特徵，並可以實現複雜體外系統的高分辨率和實時分子成像。QSAR模型其實已經使用超過60年，僅10年開始與機器學習和深度學習模型技術進行結合。目前已經成功建立很多QSAR模型，用於腎臟毒性的預測，比如regression modelling、naïve Bayes、associative neural network support vector machine、random forest、extreme gradient boosting、C4.5 decision tree、convolutional neural network fingerprint等。

對於腎毒性風險比較高的分子，可以重點考慮血清肌酐和尿素氮以外的其它特異性生物標記物，比如B2M、叢生蛋白等預測急性腎損傷，RPA-1對於大鼠腎集合管細胞損傷方面特異性更好。也可以藉助一些新型檢測技術或平臺，多管齊下。