支持藥物IND和上市申請的非臨牀給藥週期設計

給藥週期是毒理試驗設計的核心指標之一。關於給藥週期的要求，ICH多個指導原則都有相關描述。

先看下ICH M3重複給藥毒性研究部分對於給藥週期的要求。首先是支持臨牀試驗的要求。如下表所示，重複給藥毒性試驗給藥週期有上限和下限。下限是，對於臨牀持續週期≤2周，重複給藥毒性試驗則至少要持續2周。上限是，對於臨牀持續週期>6個月，重複給藥毒性試驗倒不必一定與臨牀一致，齧齒類動物滿足6個月，非齧齒類給夠9個月即可。對於2周-6個月之間的情況，與臨牀週期一致即可。

也有些特殊情況特別說明一下。比如在美國，臨牀僅單次用藥，非臨牀研究可以採用拓展的單次給藥毒理研究設計。對於臨牀研究持續<14天的情況，非臨牀給藥週期可以與臨牀保持一致。又如在歐洲，通常6個月非齧齒類毒理研究可以支持臨牀>6個月。在日本和美國，如果出現以下情況，6個月也可以作爲最長非齧齒類給藥週期，比如免疫原性或動物不耐受影響更長週期毒理試驗的正常開展，或間歇性治療偏頭痛、勃起功能障礙或單純皰疹這種短期重複暴露的情況，或慢性用藥爲降低腫瘤復發風險，或用於預期壽命比較短的適應症。

對於支持藥物上市的重複給藥研究週期，則參考下表要求。

生物製品臨牀前安全性評價可參考ICH S6。給藥途徑和方案（如每天給藥vs間隔給藥）應該反映臨牀擬定使用或者暴露情況。關於重複給藥毒性試驗的期限，應根據預期臨牀暴露的期限和適應症確定。大多數生物製品的動物給藥期限爲1-3個月。對於計劃短期使用（如≤7天）或者治療急性危及生命疾病的生物製品，2周的重複給藥試驗可以支持其臨牀試驗以及上市許可。對於擬用於慢性適應症的生物製品，試驗期限一般爲6個月。

抗腫瘤藥物非臨牀評價參考ICH S9。抗腫瘤藥物通常採用的非臨牀試驗給藥方案的實例，可應用於小分子藥物或生物藥物。下表展示了支持早期臨牀試驗的非臨牀給藥方案設計。按照這個表格，如果臨牀每3-4周給藥1次，非臨牀開展單次給藥毒理試驗即可支持IND，但也不絕對。以ADC爲例，臨牀多是Q3W給藥頻率，ICH S9問答中對於這類產品，建議至少給藥2次。

另外，關於支持後續臨牀試驗和上市的毒理學研究期限。支持Ⅰ期臨牀試驗的非臨牀資料和Ⅰ期臨牀資料通常足以支持進行Ⅱ期臨牀試驗，和支持進入晚期腫瘤患者的二線或一線治療。爲了支持用於晚期腫瘤患者抗腫瘤藥物的後續開發，在Ⅲ期試驗開始之前應提供符合臨牀擬定方案的爲期3個月的重複給藥毒性試驗結果。對於擬用於晚期腫瘤患者的大多數藥物來說，爲期3個月的非臨牀毒性試驗足以支持上市。

案例

先看下ADC類產品。

Kadcyla是由ImmunoGen/Roche公司開發的靶向HER2的ADC產品，通用名Trastuzumab emtansine，出現的比較多的名字是T-DM1。2013年2月22日獲批上市，用於HER2陽性乳腺癌的治療。T-DM1支持首次臨牀試驗的IND採用的猴Q3W*4。當然，按照ICH S9的要求，Q3W*2即可。但考慮到猴重複給藥毒理試驗是2005年開展的，早於ICH S9，不一致也正常，至少是覆蓋ICH要求。支持BLA的動物試驗週期也是長於3個月，原因類似，猴Q3W*8重複給藥毒理試驗是2007年開展的，早於ICH S9頒佈時間。不過，這個產品比較有意思的一點是，臨牀一期選擇部分劑量探索了QW給藥週期，這個給藥頻率並沒有非臨牀研究的支持。可能是基於前期臨牀數據如PK、非臨牀毒理試驗暴露量數據做的決策。

Besponsa是由Pfizer/Celltech公司開發的靶向CD22的ADC產品，通用名Inotuzumab ozogamicin。2017年8月17日獲批上市，用於急性淋巴細胞白血病的治療。支持Besponsa首次臨牀試驗的大鼠和猴毒理研究均是QW*4，比較中規中矩。但支持BLA的毒理試驗選擇的QW*26，遠超過指導原則要求的3個月。

PADCEV是由Agensys/Seattle Genetics公司開發的靶向Nectin-4的ADC產品，通用名Enfortumab vedotin，毒素爲MMAE。2019年12月18日獲批上市。這個產品給藥頻率和週期設計看着就比較舒服，無論給藥頻率還是持續週期都剛剛好，既沒有過度試驗，也沒有“缺斤少兩”。

Trodelvy是一款TROP2靶點的ADC，由吉利德開發，2020年3月獲批上市，用於三陰乳腺癌的治療。這個產品的臨牀治療方案是QW*2，每3周1個療程，如此往復。按照ICH S9，每週1次，連續給藥3周，休息1周，QW*3的非臨牀研究週期的設計即可。Trodelvy臨牀每週1次，連續2周，休息1周，理論上QW*2或3即可。但該產品設計的動物試驗是Q3D*2，即過度暴露毒性。Q3D*2其實沒有達到臨牀的給藥週期，感覺不如QW*2設計更穩妥。對於支持BLA的週期，滿足指導原則3個月的要求。

Enhertu是由一三共/阿斯利康公司開發的靶向HER2的ADC產品，通用名Trastuzumab deruxtecan，毒素爲Dxd。2019年12月20日獲批上市。Enhertu的IND和BLA毒理試驗給藥次數較指南要求貌似多了1次，給藥持續週期偏長一點，整體算是與指南要求基本一致。

再看下抗腫瘤抗體。

先以2023年新晉藥王PD-1抗體Keytruda爲例，非臨牀重複給藥毒理研究開展了食蟹猴QW*5 doses（IND）、食蟹猴Q2W*6個月（BLA）。臨牀期間探索的給藥方案爲Q2W或Q3W，最終上市的方案爲200mg, Q3W或400mg, Q6W。毒性不大的單抗QW給藥頻率比較常見，爲臨牀留下充分研究空間。尤其在IND階段，臨牀擬用頻率還不確定。最終支持BLA的試驗，採用的Q2W*6個月設計，是比常規3個月的要求要長的。另一款PD-1抗體Opdivo，支持IND食蟹猴重複給藥毒理試驗的給藥頻率和週期與Keytruda類似，也是QW*5。但支持BLA的非臨牀研究採用的BIW*3個月的設計，給藥週期較Keytruda短，給藥次數卻比Keytruda多一倍。其實，按照QW或Q2W，給藥3個月的設計，理論上就足以支持這類產品BLA。

舉兩個非抗腫瘤抗體的例子。

Aducanumab是一款治療阿爾茨海默病的單克隆抗體，靶向Aβ蛋白，商品名Aduhelm，2021年獲批上市。臨牀每4周給藥1次，每次靜脈輸注1小時，給藥劑量10mg/kg。非臨牀重複給藥毒理試驗的相關種屬爲食蟹猴，關鍵研究內容包括：食蟹猴 QW*4靜脈給藥、轉基因小鼠QW*13靜脈給藥、轉基因小鼠QW*6個月靜脈給藥。前兩個試驗的啓動時間差不多，應該是支持IND的研究，最後選擇轉基因小鼠這一單一種屬的6個月毒理試驗支持BLA。

Lecanemab也是一款治療阿爾茨海默病的單克隆抗體，同樣靶向Aβ蛋白，商品名Leqembi，2023年獲批上市。臨牀每2周給藥1次，每次靜脈輸注1小時，給藥劑量10mg/kg。關鍵的重複給藥毒理試驗內容有兩個，食蟹猴QW*5次靜脈給藥毒理研究和食蟹猴QW*40次靜脈給藥毒理研究，前者支持IND，後者支持BLA。

Aducanumab和Lecanemab兩個產品目標適應症相似，Aducanumab的首次臨牀試驗設計的單次給藥，21天觀察期。Lecanemab的首次臨牀試驗包括單次給藥和多次給藥，多次給藥方案是Q4W*4（最高劑量10mg/kg設計的Q2W*7）。因此，Aducanumab非臨牀QW*4的給藥頻率和持續週期理論上可以支持FIH設計。當然，小鼠試驗給藥週期是3個月，策略更爲保險。Lecanemab的非臨牀QW*5可以支持首次臨牀試驗的Q4W*4，甚至Q2W*7的設計嗎？怎麼感覺從給藥次數和週期都不甚符合呢。支持BLA的試驗，前者選擇了6個月齧齒類研究，後者則選擇了9個月非齧齒類研究，均滿足甚至超過非抗腫瘤生物藥物的給藥上限要求。可能會有人好奇，2期和3期臨牀週期也很長，似乎沒有非臨牀毒理數據支持。實際上，這兩個藥物的1個月重複毒理和6個月或9個月更長週期毒理試驗啓動時間前後就差一年，3期臨牀之前試驗應該已經完成了。

再看兩款眼科類藥物的例子。

Aflibercept的中文名是阿柏西普，商品名Eylea，2011年獲批上市，用於溼性年齡相關黃斑變性、視網膜靜脈閉塞後黃斑水腫等疾病治療。臨牀擬用方案爲Q4W或Q8W，長期用藥，玻璃體內注射給藥。關鍵非臨牀研究包括：食蟹猴13周玻璃體注射給藥（Q4W）、食蟹猴8個月玻璃體注射給藥（Q4W）、大鼠3個月皮下注射給藥、食蟹猴6個月靜脈注射給藥（QW）、食蟹猴4周皮下注射給藥（TIW）、食蟹猴3個月皮下注射給藥（BIW）、食蟹猴4周靜脈注射給藥（QW）、食蟹猴3個月靜脈注射給藥（QW）。Eylea的臨牀1期試驗既包括健康人靜脈給藥，又包括年齡相關黃斑變性患者的玻璃體內注射給藥。給藥週期既有單次給藥，也有長期用藥。非臨牀研究中，不太確定爲什麼開展了兩種系統給藥方式（SC和IV），理論上一種應該就滿足基本要求。從給藥週期看，3個月支持IND，8個月支持的BLA。

眼科藥物中還有一款明顯產品Ranibizumab，即雷珠單抗（Lucentis），上市時間是2006年，比Eylea更早。適應症類似，給藥頻率Q4W。關鍵重複給藥毒理試驗內容包括：食蟹猴3個月玻璃體內注射（Q2W）、食蟹猴9周玻璃體內注射（Q2W*3+Q4W*1）、食蟹猴26周玻璃體內注射（Q2W），分別在1999、2000、2002年啓動的試驗。與Aflibercept類似，也是3個月支持IND。不過，支持BLA的毒理研究並未開展9個月那麼久，僅6個月。當然，也是符合ICH S6對治療慢性病生物製品的上限要求，且給藥頻率比臨牀擬用頻率更高。

最後看一個間歇性給藥的案例。

Rimegepant是一款CGRP小分子抑制劑，2020年2月獲批上市，用於急性偏頭痛的治療或預防，按需用藥。非臨牀關鍵毒理研究包括六項，分別是大鼠1個月、3個月和6個月，食蟹猴1個月、3個月和9個月重複給藥毒理研究，給藥頻率均是QD。Rimegepant臨牀1期方案是每天給藥1次，連續給藥14天。所以，大鼠和食蟹猴1個月毒理試驗是比臨牀1期擬用週期和指導原則要求要長的，足以支持FIH試驗。3個月用於支持2期臨牀。按照美國和日本監管機構要求，間歇性治療偏頭痛，非齧齒類給藥6個月即可支持上市，但rimegepant依然開展了9個月的研究。可能與產品後續慢性偏頭痛預防等適應症的開發有關，也可能是爲了一次性滿足更多監管機構的要求。

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