《精準光遺傳學或爲衰老生物學提供新視角》

在今天發表於《細胞》（Cell）雜誌的一篇論文中，集成生物科學公司展示了其光遺傳學篩選平臺的首次應用，揭示了對複雜生物通路的高度控制，併爲探索與疾病相關的應激反應提供了一種新策略。該團隊由集成生物科學公司的研究人員和幾個學術機構合作組成，他們通過選擇性激活人類細胞中的整合應激反應（ISR）來展示其系統——這一通路與病毒感染、神經退行性疾病和細胞衰老有關。

這種方法因其特異性和剋制性而引人注目：與通常依賴廣泛化學應激源或基因敲除的傳統藥物發現工具不同，這種光遺傳學系統能夠利用光實現毫秒級的時間控制和微米級的空間控制。實際上，研究人員可以近乎精確地開啓和關閉細胞應激，然後觀察候選分子如何與其相互作用——同時避免通常困擾表型篩選的脫靶效應。

聚焦應激

長期以來，整合應激反應（ISR）因其在細胞內穩態中的作用而備受關注，但此前開發ISR調節劑的嘗試由於細胞毒性或藥代動力學不佳而受挫。據集成生物科學公司的聯合創始人兼首席科學官麥克斯韋·威爾遜（Maxwell Wilson）博士稱，該團隊的方法通過實現特定通路的激活和檢測來規避這些問題，這種激活和檢測是“乾淨、可解釋且符合通路的”。該團隊篩選了超過370,000個小分子，最終確定了少數幾種ISR增強化合物，這些化合物在應激（而非健康）細胞中表現出廣譜抗病毒活性和選擇性細胞毒性[1]。

《長壽技術》：光遺傳學長期以來有望爲以前棘手的生物學問題帶來曙光——綜合生物科學公司（Integrated Biosciences）的平臺表明，這一希望開始真正實現。這不僅僅是一種稍好一點的化合物篩選方法，而是一個精細控制的系統，用於激活諸如整合應激反應（integrated stress response）等特定通路，然後實時觀察平衡被打破時會發生什麼。它能夠選擇性地僅使應激細胞發生凋亡——而不影響健康細胞——這一點非常引人注目，並讓人聯想到衰老細胞裂解劑（senolytics）。但這個系統不是尋找那些像佩戴徽章一樣帶有衰老標記的細胞，而是搜尋悄悄揮舞着生化應激白旗的細胞。在衰老的背景下，這可能被證明是更精確——也更相關——的信號。

這對長壽有着積極的影響；應激適應是衰老生物學的標誌——細胞處理損傷、維持蛋白質穩態以及從逆境中恢復的能力往往在端粒磨損之前很久就開始下降。這種方法不像過去的努力那樣抑制整合應激反應；它對其進行調節，僅在已經處於邊緣狀態的細胞中放大終端信號。這種選擇性表明有可能進行慢性、低劑量的治療，在沒有全身性附帶損害的情況下清除功能失調的細胞——不僅在機制上而且在理念上都很精準。如果我們要認真討論改變衰老而不是修補其症狀，這種應激反應能力可能被證明比另一種廣譜的“抗衰老”手段要有價值得多。

機制與潛在用例

據作者稱，這些化合物通過上調ATF4（綜合應激反應（Integrated Stress Response）中的一個關鍵轉錄因子）發揮作用，並且僅在存在毒胡蘿蔔素或亞砷酸鈉等應激源時使細胞對凋亡敏感。一種名爲IBX - 200的化合物在眼部單純皰疹病毒感染的小鼠模型中被證明能顯著減輕疾病症狀並降低病毒滴度。細胞轉錄組數據顯示，包括ATF3、DDIT3（CHOP）和KLF6在內的綜合應激反應相關基因的表達增加，但僅在應激誘導條件下出現[1]。

麻省理工學院（MIT）特米爾教授、綜合生物科學公司（Integrated Biosciences）科學聯合創始人詹姆斯·J·柯林斯（James J Collins）博士評論道：“綜合生物科學公司團隊的這項工作有力地證明了合成生物學如何重塑治療發現。利用這個新平臺，綜合生物科學公司現在能夠研究與疾病相關的生物學，並以前所未有的細緻程度和特異性系統地探索化學空間。”

威爾遜（Wilson）說：“這僅僅是我們光遺傳學平臺功能的首次展示。合成生物學爲我們提供了構建更精確、與疾病相關的發現系統所需的控制手段。我們的目標是把這種精確度帶到傳統工具失效的其他路徑上去。”

從歷史上看，整合應激反應（ISR）一直難以被有效地用藥物干預，但作者們稱，他們的“整合應激反應增強劑”避免了之前諸如沙蘆布林（salubrinal）或者整合應激反應抑制劑（ISRIB）等化合物的缺陷，這些化合物要麼有脫靶毒性，要麼全身耐受性有限。根據補充數據[1]，IBX系列的結構類似物在體外也顯示出效力提高、選擇性增強以及良好的毒性情況。

從抗病毒到抗衰老？

雖然當下的論證集中於病毒應用方面，但更廣泛的前景是明確的：以細胞應激反應爲目標——不是通過關閉它們，而是通過調節它們——可能提供一種在功能失調細胞病變之前清除它們的方法。這爲在症狀和病變上游起作用的慢性疾病干預策略打開了一扇誘人的大門——特別是在累積性細胞應激而非突發損傷爲病因的情況下。

展望未來，該平臺的模塊性——也許能夠針對諸如雷帕黴素靶蛋白（mTOR）或自噬等其他複雜通路進行重新配置——這使得它對於長壽科學和人工智能輔助藥物研發來說是一項悄然意義重大的進展。畢竟，衰老不是一種疾病，而是許多微小的、不斷累積的調節失靈。也許調節反應而非損傷將被證明是更易處理的方法。

[1] https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00690-7