CIN 2、CIN 3等治療後5年復發風險：治療後HPV 和巴氏塗片聯合檢測

CIN 2、CIN 3 或 AIS 治療後 5 年復發風險：治療後管理中 HPV 和巴氏塗片聯合檢測的表現

目的：切除治療後，宮頸上皮內瘤變2級或更嚴重（CIN 2+）可能復發。目前尚不清楚需要多少例治療後巴氏塗片或聯合檢測結果爲陰性才能確保在延長複檢間隔期之前，對CIN 2+具有足夠的安全性。

方法：我們觀察了 2003 年至 2010 年間在北加州凱撒醫療集團接受 CIN 2、CIN 3 或原位腺癌 (AIS) 治療的 3,273 名 25 歲及以上女性在治療後採用 3 種後續管理策略（單獨巴氏塗片、單獨人乳頭瘤病毒 [HPV] 和 HPV/巴氏塗片聯合檢測）後 5 年罹患 CIN 2+ 的風險。

結果：治療後 CIN 2+ 復發的五年風險因先前篩查結果和所治療病變的組織學類型而異。復發風險範圍爲：HPV 陽性/意義不明確的非典型鱗狀細胞或低級別鱗狀上皮內病變 (LIP) 的 CIN 2 復發風險爲 5%；非典型腺細胞 (AGC)/非典型鱗狀細胞無法排除高級別鱗狀上皮內病變 (ASC-H)/高級別鱗狀上皮內病變或更嚴重病變 (HSIL+) 的 CIN 3/AIS 復發風險爲 16% (p < .0001)。然而，治療後篩查結果陰性後，復發風險降低，且無論先前篩查結果和所治療病變的組織學類型如何，風險均相似。治療後聯合檢查結果陰性後，5年CIN 2+復發風險(2.4%)低於HPV檢測陰性(3.7%, p = 0.3)或巴氏塗片陰性(4.2%, p = 0.1)。治療後每種檢查結果兩次陰性，其5年CIN 2+復發風險均略低於一次陰性結果(兩次巴氏塗片陰性 vs. 1次，2.7% vs. 4.2%, p = 0.2; 兩次HPV檢測陰性 vs. 1次，2.7% vs. 3.7%, p = 0.7; 兩次聯合檢查陰性 vs. 1次，1.5% vs. 2.4%, p = 0.8)。兩次聯合檢查陰性後，5年CIN 2+復發風險爲1.5% (95% 置信區間 = 0.3%-7.2%)，接近常規篩查中巴氏塗片陰性後的0.68%。

結論： 既往存在 AGC/ASC-H/HSIL+ 巴氏塗片結果的女性，或接受 CIN 3/AIS 治療的女性，在治療後罹患 CIN 2+ 的風險顯著增加。基於“同等風險同等管理”的原則，治療後檢測結果爲陰性的女性，沒有一個亞組女性的風險達到足夠低的水平，可以恢復 5 年常規篩查。然而，治療後聯合檢測結果爲陰性，比單獨進行巴氏塗片或 HPV 檢測陰性更能確保 CIN 2+ 復發。

介紹

幾乎所有宮頸癌及其癌前病變病例均由持續可檢測到的人乳頭瘤病毒 (HPV) 感染引起。因此，如果通過 DNA 或 RNA 檢測未檢測到 HPV，則後續發生 CIN2、CIN3、AIS 或癌症（統稱爲“CIN2+”）的短期風險極低。因此，新指南將 HPV 檢測的敏感性和陰性預測值應用於整個宮頸癌篩查計劃和篩查異常管理，包括最“下游”的應用，即 HPV 檢測可在 CIN2+ 治療後的女性管理中發揮作用。

接受 CIN2 或 CIN3 治療的女性在治療後數年內仍有較高的復發風險，甚至罹患浸潤癌的風險。因此，必須加強監測，但不確定是否（以及何時）可以安全地恢復正常的篩查間隔。當年度細胞學檢查成爲所有女性的標準檢查時，這種不確定性並不是什麼大問題。隨着 3 年細胞學檢查和 5 年聯合檢測間隔的採用，治療後常規篩查的安全性變得更加不確定。現在的問題是，HPV 和細胞學聯合檢測陰性所提供的保證是否足以消除對治療後復發的擔憂。尤其是，在恢復延長的重新檢測間隔之前，尚不清楚應該推薦多少次後續聯合檢測結果爲陰性。

很多觀察性研究都表明 HPV 檢測或聯合檢測可以作爲術後“治癒測試”，但這些研究規模都不大，而且一般只是作爲研究工作進行。我們現在有來自北加州凱撒醫療集團 (KPNC) 的數據，這是一個大型綜合醫療系統，自 2003 年以來一直使用聯合檢測進行宮頸癌篩查、篩查異常管理以及陰道鏡檢查和 CIN2+ 治療後女性的管理。Permanente 醫療集團 (TPMG) 與 KP 國家指南計劃、護理管理研究所合作制定了宮頸癌篩查和異常檢測管理的臨牀實踐指南，以支持其提供者的臨牀決策。根據 KPNC 指南，作爲 CIN 2+ 治療後的治癒測試，建議在 6 個月和 12-18 個月進行聯合檢測，對 HPV 陽性/巴氏塗片陰性或更糟的情況重複進行陰道鏡檢查。如指南中所述，連續 2 次聯合檢測結果爲陰性即可恢復常規篩查，篩查間隔可延長至 3 年。

爲了分析聯合檢測在治療後管理中的表現，我們評估了 KPNC 中治療後 CIN2+ 復發以及 1 或 2 次巴氏塗片結果、HPV 檢測或聯合檢測陰性的絕對風險。

在治療後隨訪中，聯合檢測結果陰性似乎比單純巴氏塗片檢查更能讓人安心。一次聯合檢測結果陰性的風險與連續兩次巴氏塗片結果陰性的風險相同。CIN2、CIN3 或 AIS 手術治療後，在治療後約 6-12 個月和 18-24 個月連續兩次聯合檢測結果陰性，可確保 CIN2+ 不會復發。殘餘風險似乎足夠低，足以保證 3 年的療效，但由於事件數量較少，我們的風險評估不夠精確，因此我們無法確定。儘管對超過一百萬女性進行了 8 年的隨訪，但事件數量不足以進行精確評估，這清楚地表明瞭獲取足夠信息以制定臨牀實踐指南的難度，也表明專家意見在可預見的未來指南制定過程中將發揮重要作用。

即使2次聯合檢測結果爲陰性，也不足以將CIN2+的風險降低至5年常規篩查所需的水平。隨着更多年的隨訪，我們或許能夠確定，任何重複的陰性檢測結果（例如連續3次或3次以上聯合檢測結果爲陰性）是否足以確保治療後可以安全地恢復5年篩查間隔。

我們還觀察到，總體而言，無論治療後篩查結果爲陽性/陰性，涉及陰道鏡檢查/治療的先前篩查以及所治療組織學的嚴重程度（CIN2 或 CIN3/AIS）都會顯著影響治療後風險。大多數經歷復發的女性先前的巴氏塗片結果爲 HSIL。當先前的巴氏塗片結果爲 HSIL 且所治療組織學爲 CIN3/AIS 時，複發性 CIN2+ 的 5 年風險最高 (16%)。當先前的巴氏塗片結果爲 HPV 陽性 ASC-US 或 LSIL 且所治療組織學爲 CIN2 時，5 年風險最低 (5.0%)。此外，單次陰性聯合檢查的風險要低得多，爲 1.4%。在此背景下，最近的組織學分類指南消除了 CIN3 和（p16 陽性）CIN2之間的區別，是否會消除臨牀價值的區別，還有待觀察。

這項分析存在一些重要的侷限性。首先，儘管該治療隊列的規模比其他關於CIN2、CIN3和AIS治療後HPV檢測的研究要大一個數量級，但我們觀察到的複發率仍然相對較低。我們缺乏足夠的信息來判斷年齡是否會影響復發風險；因此，我們將所有25-64歲的女性合併分析。此外，我們也沒有關於宮頸陰道切緣狀態的信息（儘管KPNC指南並未根據鱗狀病變的邊緣狀態區分治療）。重要的是，這是一項觀察性研究，隨訪對象爲接受不同治療後策略的女性，這些策略由醫療服務提供者選擇，主要爲聯合檢測，並評估不同隨訪策略的安全性；而非一項隨機分配不同策略的臨牀試驗，後者可以避免患者特徵或醫生偏好方面可能出現的意外偏倚。

這項分析的主要創新之處在於，我們將治療後風險與篩查巴氏塗片檢查結果異常的風險進行了對比。該策略背後的邏輯是，無論篩查、陰道鏡檢查後管理還是治療後，同等風險都應得到同等管理。通過這種方法，我們可以清楚地看到，對於接受CIN2治療的女性，很難證明恢復常規、長間隔（例如5年）篩查的合理性。對於3次或3次以上重複陰性聯合檢查結果的女性，需要進行更長時間的隨訪，以確認她們的風險是否以及何時恢復到“正常”。

Five-year risk of recurrence after treatment of CIN 2, CIN 3, or AIS: performance of HPV and Pap cotesting in posttreatment management - PubMed