肺癌的治療：分類和基因檢測 ，靶向藥和免疫療法

得了肺癌之後，首先得學會問關鍵問題。現在的醫療資源，是醫生太少，患者太多，所以每次醫患之間溝通時間都很短，可能是排隊幾小時，聊天幾分鐘，這對雙方來說都是一個巨大的挑戰。短期內這件事兒不太可能改變，所以我們能做的就是要儘量提出好的問題，避免浪費時間。經常有人問一些非常籠統的問題，比如：我爲什麼得了癌症？我到底還能活多久？我理解大家的焦慮，這很正常，但這些問題不僅難以回答，而且不管答案是什麼，其實對治療都沒有什麼幫助，所以咱們儘量少問，或者不問。那有哪些問題最值得問呢？總體來說，肺癌不是一種病，而是上百種病的組合，每一種亞型的特徵、最優的治療方式和生存率都不同。所以得了肺癌以後，最重要的問題就是要搞清楚亞型。我覺得首先要從下面這三個問題開始：

第一，肺癌的病理分型是什麼？

第二，肺癌的分期是多少？

第三，腫瘤的基因突變和分子特徵是什麼？

這三個問題的本質，都是爲了具體知道一件事兒：自己得的到底是什麼肺癌？雖然醫生也會告訴我們，但如果我們自己能夠掌握相關知識，就能避免被騙子忽悠走彎路，還可以更高效地和醫生溝通，找到合適的方案。我們一個個來看。首先是分型，通常也叫病理分型。比如分成小細胞肺癌和非小細胞肺癌。你可以把它理解爲給肺癌細胞，在顯微鏡下“畫像”，這樣才能找到對付它的最好辦法。

同樣重要的還有分期，它主要說明了癌細胞是否擴散以及惡性程度。一般用早期、中期、晚期來描述。早期治癒率最高，而晚期則說明癌細胞已經轉移到了其他組織或者器官。對於晚期患者，治療目標大概率就不是治癒，而是儘量地延長高質量的生命。在現代醫學的幫助下，晚期肺癌患者長期高質量和癌共存，已經不是天方夜譚。知道了分型和分期，下一個重點就是基因突變和分子特徵，也就是所謂的分子病理。每個腫瘤的基因突變和分子特徵都是獨一無二的，就像每個人的指紋一樣。通過檢測這些特徵，我們既可以更準確地判斷腫瘤的類型和來源，也可以選擇最合適的治療方式。

在過去二十年，肺癌治療中最大的突破，就是靶向藥和免疫治療的橫空出世。以前的晚期肺癌幾乎沒有活過5年的，但現在很多患者都能長期和癌共存。這一突破依靠的主要就是分子分型和基因檢測技術。

靶向藥和免疫療法

首先來說靶向藥。癌細胞有一些特別的地方，比如身上有一些“特別的標記”，專業術語也叫作基因突變。這些標記是正常細胞沒有的。靶向藥就像是戴着“瞄準鏡”的導彈，專門認出這些標記，然後只攻擊有標記的癌細胞，把它們殺死或者阻止它們生長。所以，靶向藥最大的好處就是“精準打擊”，它不像傳統的化療藥那樣“殺敵一千，自損八百”，而是專門對付癌細胞，副作用也小很多。靶向藥在幾乎所有癌症類型裡都有應用，但肺癌是靶向藥用得最爲廣泛的領域。

對於肺癌患者來說，癌症細胞的基因突變也有不同類型，對應的靶向藥也完全不同，其中最多的，就是EGFR基因突變患者。EGFR基因突變，你可以把它理解爲，是細胞上的“開關”出了點小問題。本來它應該好好工作，告訴細胞該做什麼，但現在它壞了，開始瞎指揮。它可能會一直告訴細胞“快生長”，細胞就會不停地生長，越長越多，最後就可能變成腫瘤。那針對EGFR基因突變，現在已經有了一代、二代和三代靶向藥，第四代也在臨牀研究中。最開始的時候，患者用一代靶向藥能夠把腫瘤控制1年左右，然後就會出現耐藥性。爲了解決耐藥問題，藥廠後續開發出了二代和三代藥物，尤其是三代藥物，現在已經成爲這類患者最重要的選擇，大大改變了患者的生存質量和生存期。過去兩三年，這些藥物的治療順序也發生了變化。以往，EGFR突變患者在診斷後一般會先用一代靶向藥，耐藥以後再根據情況選擇新一代靶向藥或者化療。最近的一些研究結果顯示，直接上三代靶向藥效果更好，控制腫瘤的持續時間更長，尤其對有腦轉移的患者，效果更好。

除了EGFR基因突變，還有一種基因突變，叫ALK融合突變，也值得講講。ALK你只需要知道，它是一個基因的名字，它的融合突變也會導致細胞失控生長。那爲什麼要特別講這種基因突變呢？因爲ALK融合突變被稱爲“鑽石突變”，一方面是因爲有這種突變的肺癌患者比例比較低，相對稀有，但更重要的是因爲這類患者用了ALK靶向藥以後，控制效果非常好，晚期患者的平均生存期都已經超過了七年。我認識好幾位EGFR突變和ALK突變的晚期肺癌患者，生活都完全正常，甚至還在上班。因爲EGFR靶向藥和ALK靶向藥都是口服的，他們每天在家吃藥，就和吃維生素一樣。該怎麼着怎麼着，真的是科學改變命運。

關於靶向藥療法，最後還有一個很重要的事，值得你注意，那就是所謂的“二次基因檢測”。什麼意思呢？使用靶向藥的患者，當腫瘤細胞產生耐藥性導致復發，這個時候，我們理論上需要再次對腫瘤進行基因檢測，才能決定後續的治療方式。原因在於癌細胞是在不斷變化的，耐藥以後長起來的腫瘤，很可能基因突變已經發生了變化，所以這時候就應該重新取樣來進行基因檢測，重新給它畫像。在瞭解它新的弱點之後，再決定換什麼樣的藥物。說完了靶向藥，我們來聊聊第二種新療法，肺癌的免疫療法。它的原理，就是利用我們身體裡自帶的免疫系統，去攻擊癌細胞。

其實早在一百多年前開始，現代免疫治療就已經用於癌症治療了。只不過以前的療法很粗放，針對性差，有效率也不高。但現在我們對於腫瘤和免疫系統之間關係瞭解深了很多，尤其是最近十來年，腫瘤免疫治療發生了突飛猛進的變化。新型免疫藥物，比如PD-1藥物的出現，改變了很多患者的命運，而肺癌就是受益最大的羣體之一。免疫療法分爲很多類，有的已經上市，有的還在臨牀研究，但對肺癌來說，現階段患者最需要關注的就一類：免疫檢查點抑制劑。這個名稱聽起來雖然很專業，但簡單來說，它的本質，就是通過藥物來激活患者本身的免疫系統，從而對抗癌症。

研究發現，即使在最晚期患者體內，也有很多抗癌的免疫細胞。只不過經過多年進化，癌細胞已經學會了免疫逃逸，讓這些細胞無從下手。免疫檢查點抑制劑能夠激活免疫細胞，讓它們重新開始殺傷癌細胞。現在中國上市的免疫檢查點抑制劑已經有十來個，進口的、國產的都有，整體差異不大，很多都進了醫保，患者根據自身情況選擇就行。肺癌是免疫藥物的必爭之地，一方面是因爲患者衆多，經濟利益大，另外一方面是因爲，肺癌的免疫治療整體效果比較好，患者體驗也好。雖然有的時候大家覺得藥企、醫生和患者利益並不一致，但如果真有好的藥物，往往是三方共贏的。我們都很喜歡增強免疫力，所以很多人以爲免疫藥物沒有副作用。但是藥三分毒，免疫療法也是有副作用的，因爲免疫系統被大量激活，可能會錯誤地攻擊身體裡的其他器官。

雖然整體而言，免疫療法，還有靶向藥療法，比起化療來說副作用是小很多的，但是依然也存在。比如皮疹、甲狀腺異常等，但極少時候也會非常嚴重，甚至致命，比如肺炎、心肌炎等等，還是需要大家注意的。大家選用免疫藥或靶向藥的時候，也不要盲目，一定要在醫生的指導下進行。除了整體副作用比較小以外，免疫治療還有一個巨大的優勢，就是它的療效更加持久。化療也好，靶向藥也好，對於晚期腫瘤基本會出現耐藥性，因爲腫瘤出現了新的基因突變，讓它們不再響應化療藥或靶向藥了。但免疫藥物邏輯不一樣，它激活了體內的免疫系統，而免疫系統具有非常強的多樣性和持續性，或者說叫記憶性。就像我們打了疫苗一樣，往往很多年以後，還能給我們提供保護。針對癌細胞的免疫反應也類似，一旦被激活，就有可能提供長期保護，防止體內的癌細胞復發。

正因爲這個特點，雖然免疫藥的有效率還沒有達到我們理想的狀態，但很多人都非常想試一下，因爲一旦起效，患者的受益可能就是非常長期的。也是因爲免疫治療的出現，一部分很晚期的肺癌患者，才真正出現了臨牀治癒的機會。那免疫治療應該先用還是後用呢？以前我們總喜歡把好藥留到最後用，但這個思路需要改變一下，尤其是免疫治療上。現在越來越多數據顯示，免疫治療早點用，效果更好，因爲那時候患者的免疫系統比較強，身體狀態也比較好，一旦激活能產生更好的效果。而隨着治療進行，患者的整體狀態會變差，尤其是用了放化療以後，如果再用免疫藥，可能效果就沒那麼好了。所以如果免疫藥能用的話，不用刻意留到最後。現在有一個很常見的理念，叫做“新輔助治療”。什麼意思呢？就是在手術前進行的藥物治療。以前治療癌症，大家總想着一開始先做手術，切了再說，後面再補放療或者別的藥物。但現在發現，對於很多中晚期的腫瘤，如果提前進行適度的藥物治療，化療也好，靶向藥也好，免疫藥也好，或者組合治療，如果能讓腫瘤先縮小，那後續做手術創傷會更小，患者生存期也有可能會更長。

最理想的情況就是給患者用藥後，等到手術切下來一看，喲，裡面壓根就沒有癌細胞了。這種情況我們稱之爲“病理完全緩解”，這是非常好的情況，這樣的患者往往能長期生存，甚至臨牀治癒。特別有意思的一點是，肺癌中適合靶向藥和適合免疫藥的羣體，正好是兩個幾乎不相交的羣體。不抽菸的患者往往攜帶適合靶向藥的基因突變，而抽菸的患者很少能從已有的靶向藥獲益。但免疫藥出現後，受益最大的，很多卻都是抽菸的肺癌患者。其中一個主要原因，是因爲吸菸給肺部細胞帶來了大量的突變，所以這些細胞看起來更加亂七八糟，也更容易被體內的免疫細胞識別。一旦用免疫藥物激活後，起效可能性也比較高，這真算是菸民們的“意外驚喜”。

不過即使這樣，我還是不遺餘力呼籲大家戒菸，因爲比起能治的肺癌，最好的肯定還是不得癌症。何況，有研究發現，抽菸人羣的治療，即使最開始起效，耐藥出現的比例也很高，畢竟突變細胞太多太雜，容易有個別壞蛋重新作怪。