全球首款PROTAC藥物申報上市！乳腺癌療法開啓靶向蛋白降解時代

2025年6月6日，美國食品藥品監督管理局（FDA）收到了一份意義非凡的上市申請：由生物技術公司Arvinas與製藥巨頭輝瑞聯合開發的Vepdegestrant（曾用名ARV-471）——全球首款申報上市基於PROTAC技術的蛋白降解藥物。

這一突破性療法針對的是攜帶ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者羣體，他們正面臨着傳統內分泌治療失效的困境。這標誌着 細胞內的“分子清道夫”首次獲得臨牀驗證，一種顛覆傳統的新藥研發範式正從實驗室走向病牀。

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蛋白降解革命

在癌症治療領域，傳統藥物如同給致病蛋白“戴上手銬”——限制其活動但無法徹底清除。而PROTAC技術則扮演着“細胞清道夫”的角色，直接將致病蛋白送入細胞的“碎紙機”。

這種革命性技術由Crews教授在2001年首次提出，經過20餘年發展終於迎來商業化里程碑。

PROTAC分子的設計充滿智慧：一端結合目標蛋白（如乳腺癌中的雌激素受體ER），另一端則“招募”細胞內的E3泛素連接酶。這種雙功能結構在細胞內形成三聚體複合物，給靶蛋白打上“死亡標籤”——泛素鏈，最終引導其被蛋白酶體徹底降解。

這種機制突破帶來兩大核心優勢：能靶向傳統認爲“不可成藥”的蛋白靶點；且因其催化特性，無需與靶點1：1結合即可發揮作用。

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臨牀數據迎突破

在關鍵的VERITAC-2三期臨牀試驗中，Vepdegestrant展現出令人振奮的療效數據。這項涉及全球25個國家、624名患者的開放標籤研究，專門針對曾接受CDK4/6抑制劑和內分泌治療後仍進展的難治性患者。

結果顯示，在270名攜帶ESR1突變的患者中，Vepdegestrant治療組的中位無進展生存期（PFS）達到5.0個月，顯著優於氟維司羣對照組的2.1個月，將疾病進展或死亡風險降低43%（HR=0.57，P<0.001）。

療效數據同樣亮眼：客觀緩解率（ORR）達18.6%，是傳統治療的4倍多（4.0%）；臨牀獲益率（CBR）達42.1%，同樣顯著高於對照組的20.2%。

安全性方面，Vepdegestrant表現出良好的耐受性。最常見的不良反應爲疲勞（26.6%）、轉氨酶升高（14.4%）等，大多爲1-2級。僅2.9%患者因不良反應停藥，這一數據與對照組相當（0.7%）。

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破解ESR1突變耐藥困境

Vepdegestrant的成功關鍵在於其對特定患者羣體的精準靶向。在乳腺癌患者中，約30%-40%接受過芳香化酶抑制劑治療的患者會出現ESR1突變，導致傳統內分泌治療失效。

這些突變使ER蛋白結構發生變化，傳統小分子藥物抑制蛋白活性，而PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統直接降解靶蛋白

臨牀前研究顯示，Vepdegestrant能有效降解多種ESR1突變體（Y537S、D538G等），在表達ESR1 Y537S突變的患者來源異種移植模型中，其腫瘤生長抑制率（TGI）達107%，顯著優於氟維司羣的62%。

臨牀檢測也證實，接受200mg劑量治療的患者中位ER降解率達69%，爲PROTAC的作用機制提供了臨牀概念驗證。

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24億美元豪賭獲回報

這一科學突破背後是製藥巨頭的戰略佈局。2021年7月，輝瑞與Arvinas達成總額高達24億美元的合作協議，其中包括6.5億美元預付款、14億美元里程碑付款和3.5億美元股權投資。

輝瑞腫瘤研發首席科學官Jeff Settleman當時即指出：“基於我們在乳腺癌科學和CDK4/6抑制方面的領導地位，ARV-471令人鼓舞的早期臨牀數據使其成爲潛在的首選內分泌療法”。

這一豪賭如今迎來收穫期。針對全球年新發230萬例乳腺癌的巨大市場，Vepdegestrant的銷售額未來將潛力很大。

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PROTAC技術的挑戰猶存

儘管前景光明，PROTAC技術仍面臨多重挑戰：

生物利用度難題：口服PROTAC分子需要克服細胞膜屏障，確保有效細胞內遞送。

組織特異性侷限：目前PROTAC依賴的E3連接酶（如CRBN和VHL）在全身廣泛表達，可能帶來脫靶風險。

劑量效應複雜性：與傳統藥物不同，PROTAC可能呈現“鉤狀效應”——並非劑量越高效果越好。

療效持續時間有限：當前研究中，ESR1突變患者的中位PFS爲5個月，雖優於傳統治療，但仍有巨大提升空間。

對此，產業界已在探索解決方案，包括開發新型E3連接酶配體以提高組織特異性、採用抗體偶聯降解劑（DAC）技術實現精準遞送等。

結 語

蛋白降解技術從概念到臨牀的20餘年征程，見證了無數科學家的堅持與智慧。隨着Vepdegestrant上市申請的提交，醫學史翻開了新的一頁。製藥巨頭已開始行動：輝瑞、諾華、賽諾菲等紛紛佈局蛋白降解賽道，僅2025年第一季度全球該領域融資就超過20億美元。

中國藥企也在加速追趕，恆瑞醫藥已組建百人算法團隊，海思科、凌科藥業等創新藥企的PROTAC管線已進入臨牀階段。

未來，當更多“不可成藥”靶點被攻克，當藥物研發週期從十年縮短至兩年，人們回望2025年這個夏天，會記得一粒名爲Vepdegestrant的小分子藥物，如何開啓了 “從抑制到清除”的治療新時代。

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