年治療費曾達180萬人民幣！北京打出首針漸凍症特效藥

漸凍症特效藥來了！北京打出首針Tofersen，曾經1年治療費達180萬人民幣。（圖：shutterstock／達志）

據公衆號《醫學界》報導，本週，全球首款漸凍症靶向治療藥物——「托夫生注射液（Tofersen）」陸續進入中國各大醫院，正式投入臨牀使用。北醫三院神經內科主任樊東昇告訴《醫學界》，Tofersen的臨牀應用是一個新的里程碑，標誌着漸凍症正式進入精準診療的新時代。

6月10日，北京大學第三醫院開出全國首張處方，一位43歲的女性患者接受了腰穿鞘內注射治療。同日，杭州市第一人民醫院也宣佈完成省內首例患者用藥。

Tofersen是一款小核酸類藥物，也是目前全球唯一針對漸凍症的病因治療藥物。它通過阻斷相關致病蛋白的合成，從而阻止漸凍症的疾病進展，在2024年10月獲中國國家藥監局批准上市。

目前，Tofersen的大陸國內定價尚未公開披露。在海外，Tofersen於2023年4月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，每劑治療費用爲14230美元，年治療費用約爲18~20萬美元。

而據媒體此前報導，去年3月Tofersen在海南樂城先行區投入使用時，首年治療費用約爲180萬人民幣。

漸凍症學名爲肌萎縮側索硬化（ALS），是一種罕見的神經退行性疾病。由於大腦和脊髓的運動神經元遭到損害，患者會逐漸出現肌肉無力、萎縮，最終因呼吸衰竭等而死亡，平均壽命約3～5年，治癒率爲0，被世界衛生組織稱爲「五大絕症」之一。

據北醫三院介紹，此次首例用藥的患者，此前因不明原因的進行性肌肉無力，來到北醫三院就診，隨即被確診爲SOD-1基因突變型ALS。在新藥引入醫院後，該院神經內科順利完成了首方治療。

樊東昇對《醫學界》介紹，這名患者的病程已有5年，「隨着疾病進展，她開始出現行走困難，需要人攙扶完成日常活動，無法快步行走。若沒有新療法及時介入治療，我們預估2~3年內，她就會逐漸臥牀，直至徹底癱瘓。」

相關統計數據顯示，中國大陸是世界上ALS患者數量最多的國家之一，約有超4萬名患者。近年來，知名人物蔡磊抗擊漸凍症的經歷，更讓這一疾病引起全社會的廣泛關注。

目前，ALS的致病原因尚未完全闡明，不同患者的病因也大相徑庭。「據估計，約有5％～10％是家族遺傳性ALS。其中，SOD-1基因突變型大約佔到了所有ALS的2％，相比散發型ALS，SOD-1突變患者的疾病進展相對緩慢。」樊東昇表示。

但無論是由何種原因導致，過去都沒有任何手段能阻止、逆轉ALS的進展。如果把漸凍症發病比喻爲「發洪水」，樊東昇介紹，「那此前的藥物干預、營養支持、呼吸管理等醫療手段，都只是在下游不斷地修堤壩。但水位源源不斷上漲，總有沖垮的一天。」

而本次使用的Tofersen，就是要從根源上阻止「洪水的發生」。機制上，通過基因沉默效應，Tofersen能阻斷mRNA的翻譯過程，從而抑制SOD-1基因的表達，使患者的神經元細胞不再受到有毒蛋白的攻擊。

據樊東昇介紹，在完成首針注射後，此後這名患者還要定期接受治療，並由醫療團隊進行密切的隨訪，以進一步觀察藥物的療效和安全性。

「此前該藥在國外做臨牀研究時，有一位10年病程的患者，已經下肢癱瘓。但在持續用藥1年多後，他逐漸可以擺脫輪椅，在家人攙扶下行走。我們都希望這樣的奇蹟能更多地複製。」樊東昇說。

事實上，Tofersen的研發和上市過程並不算順利，期間充滿了爭議和質疑。

2022年，發佈於《新英格蘭醫學雜誌》的Tofersen III期臨牀試驗結果顯示，用藥24周時，相比安慰劑組，用藥組患者的ALS功能評分變化沒有統計學差異，即患者的臨牀症狀並未得到顯著改善。

但次要終點的結果良好，用藥組患者的腦脊液SOD-1蛋白、血漿中ALS生物標誌物——神經絲輕鏈（NfL）濃度均有明顯降低。

由於III期臨牀試驗並未達到主要終點，Tofersen在美國申報是通過加速審評途徑。根據該途徑，在申請治療「無藥可治」的嚴重疾病時，允許用次要終點代替「實際臨牀療效」結果。

過程與之相似的，還有另一款漸凍症治療新藥Relyvrio。

2022年3月，美國FDA專家組以「臨牀試驗規模小」「缺失數據」等爲由，初步對Relyvrio的上市予以否決。但由於面臨巨大的生存困境，漸凍症患者羣體頻頻發起請願。同年9月，美國FDA在權衡後改變了態度，最終批准了該藥。

只不過在1年多後，2024年3月，Relyvrio最終的III期臨牀試驗宣告失敗，相關企業履行承諾，主動將其撤出市場，Relyvrio從此不再銷售。

但和Relyvrio不同的是，Tofersen的拓展期臨牀試驗顯示，當安慰劑組患者也用上藥後，52周時兩組患者的ALS功能評分均展現出統計學改善。治療組患者由於更早用藥，症狀改善也更加顯著，生物標誌物濃度進一步降至較低水平。

樊東昇對「醫學界」分析，「Tofersen用藥後的早期效果不明顯，或和漸凍症的疾病特性有關。」

「Tofersen抑制了有毒蛋白，阻止其進一步損害神經元細胞。但部分受損的運動神經元的恢復，與肌肉組織重新建立連接等，都需要一定的時間。」樊東昇說，「因此早期患者臨牀症狀的改善不太顯著，直到1年多後才逐漸觀察到效果。」

據瞭解，除了中、美兩國，目前Tofersen已陸續獲得了日本、韓國、歐盟、加拿大等國家或地區的認可。

值得一提的是，英國監管部門仍對Tofersen的成本效益比持保守態度。2024年10月，英國運動神經元疾病協會在線發起請願，呼籲政府儘快批准Tofersen上市並納入支付體系，以挽救衆多絕望中的患者和家庭。

樊東昇告訴「醫學界」，結合目前的臨牀研究，以及國外專家團隊的反饋，推測Tofersen的最終療效大致可分爲兩種情況。

「針對發病已久，且疾病進展迅速的漸凍症患者，短期內Tofersen或能延緩疾病進展，但已經出現的病理改變，仍在持續損傷患者的神經細胞。就像一輛高速行駛的列車，即便踩了剎車，也很難立即將其停下。」

「而對於病情進展相對緩慢的患者，比如我們治療的這名女性，通過及時用藥，輔以神經康復訓練、呼吸營養支持等手段，有望在一段時間後徹底終止疾病進程。長期來看，患者臨牀症狀的逆轉和改善也是有可能的。」樊東昇說。

樊東昇強調，由於ALS屬於神經退行性疾病，神經細胞損害會隨時間推移而加劇，因此及時診斷、儘早治療，是獲得良好預後的關鍵。

「若出現不明原因的進行性肌肉無力、肌肉跳動（束顫）或肌肉萎縮等症狀，應高度警惕，及時前往神經內科專病門診就診，爭取寶貴的治療時間窗。」

「如果是有漸凍症家族史的人羣，即便還未出現健康問題，也建議儘早前往醫院進行檢查。如果發現基因、相關生物標誌物、肌電圖等異常，通過長期隨訪觀察，經醫療團隊綜合評估後，一部分人可以在發病前就啓動藥物治療，將漸凍症‘扼殺在搖籃裡’。」樊東昇說。

但遺憾的是，Tofersen僅能治療SOD-1突變的ALS患者，而迄今已有超過40個基因被認爲和ALS相關，SOD-1突變僅佔到所有ALS的2％。

針對更多類型的ALS，樊東昇表示，目前他和團隊已聯合開展了多項研究，涵蓋基因治療、單克隆抗體、幹細胞再生療法等多個技術路線。全球範圍內，近年來該領域同樣發展迅速，其中同爲小核酸類藥物的ION363已進入III期臨牀，治療FUS基因突變的ALS患者。

儘管目前治療的可及性依舊有限，但在樊東昇看來，Tofersen的臨牀應用是一個新的里程碑，代表着漸凍症正式進入精準診療的新時代。

「過去，臨牀醫生治療漸凍症，只能採取『頭痛醫頭、腳痛醫腳』的策略。而Tofersen作爲漸凍症的首個疾病修飾療法，針對病因治療，有希望徹底改變疾病進程。我們有理由相信，此後還會有更多類似的新藥上市，惠及更廣泛的漸凍症患者。」樊東昇說。