林根教授、王秀問教授：肺癌罕見靶點診療策略全解析 | 直播回顧
整理者：雨過天晴
審覈人：鷹版
在精準醫療的推動下，ALK、ROS1等靶點的發現爲部分非小細胞肺癌患者帶來了革命性的治療突破。從一代到二代、三代靶向藥物的迭代升級，不僅讓患者的生存期得到顯著延長，部分患者甚至實現了長期帶瘤生存的目標。不過，治療過程中仍面臨着不少挑戰。耐藥問題始終是無法迴避的難題，ALK G1202R、ROS1 G2032R等耐藥突變讓部分患者陷入治療困境；同時，面對衆多藥物，如何排兵佈陣、科學選擇，也成爲醫患關注的焦點。
在這篇文章中，小愛提煉了首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授與山東大學齊魯醫院王秀問教授於7月30日在“靶向攻堅：肺癌罕見靶點診療策略全解析”直播中的精華內容，爲大家解讀ALK和ROS1等罕見靶點的治療策略與未來方向，助力患者們在靶向治療的道路上少走彎路、科學抗癌。
共性問題科普
問：ALK與ROS1具有“同源性”，那麼這兩個靶點間具體存在哪些相同之處和差異？爲何稱這兩個靶點爲“鑽石突變”？
林根教授：ALK與ROS1之所以具有同源性，核心在於兩者的空間構象較爲相似。若以樹來比喻不同靶點，它們就像是同一樹幹上長出的葉子，屬於親緣關係較近的“親戚”；而那些來自不同樹幹的靶點，同源性則會相差較遠。正因如此，ALK和ROS1常被放在一起討論，且不少針對ALK的藥物也可用於治療ROS1相關問題，這就如同一把鑰匙稍作調整就能打開兩把結構相似的鎖。不過，這兩個靶點雖同源性高，但仍存在一定差異，不能完全混爲一談。
至於“鑽石突變”這一稱呼，源於它們在治療中展現出的優異療效。三代藥物對其的控制時間可超過5年（60個月），即便其他二代藥物，也能達到40多個月的控制效果，是療效非常突出的治療靶點，所以習慣稱之爲“鑽石”。
問：針對ALK/ROS1融合基因的檢測方式多種多樣（包括FISH、IHC、PCR、NGS等），這些檢測方式都分別適合哪些場景？各有哪些優缺點？
王秀問教授：目前已進入精準治療時代，而精準檢測是精準治療的基礎，只有檢出不同靶點並採取相應治療手段，才能讓治療取得良好效果。目前，ALK/ROS1融合基因的檢測方法較多，包括IHC、FISH、PCR以及二代測序（NGS）等。這些檢測方法在所需標本、檢測時長和檢測費用上存在差異。
具體來說，IHC是一種速度快、經濟實惠的檢測方法。FISH目前是ALK融合基因檢測的金標準。PCR和NGS 則能夠同時進行多個靶點的檢測。在臨牀應用中，NGS的使用範圍相對更廣，這是因爲當標本量較少時，若僅檢測單個靶點，可能無法對更多靶點進行進一步檢測，而NGS能較好地解決這一問題。此外，國內外相關指南也優先推薦這類檢測方法。
問：免疫組化陽性結果可以作爲ALK患者服用ALK-TKI依據，但ROS1患者免疫組化陽性仍需再經過FISH或NGS確認後纔可以作爲服藥依據，這是什麼原因？
王秀問教授：ALK的免疫組化結果具有高度特異性，其經過驗證的抗體與金標準檢測結果具有良好的一致性。此外，大型臨牀研究也證實，ALK免疫組化結果與ALK-TKI的療效關聯顯著，因此目前多項指南均認可將其檢測結果直接用於指導臨牀用藥。
但ROS1的情況有所不同，其免疫組化所用抗體的總體特異性不足，導致假陽性的概率較高。因此，ROS1患者免疫組化呈陽性時，需進一步通過PCR或NGS等方法確認，才能作爲臨牀用藥選擇的依據。當然，在實際應用中，可根據不同的檢測需求、條件等，選擇合適的檢測方法。如前文所述，ALK可直接依據免疫組化結果，但ROS1僅靠免疫組化結果是不夠的。
問：假設一名初診的年輕女性患者，應該如何安排分子檢測來提高融合基因檢出率？以NGS爲例，如果DNA水平檢測驅動基因爲陰性，是否還需要在RNA水平進一步驗證？
王秀問教授：如前文所述，年輕女性患者在基因檢測方面有其特點。過去的研究表明，不吸菸的女性肺癌患者（尤其是腺癌）中，驅動基因陽性的概率很高，例如EGFR突變。對於年輕女性而言，ALK、ROS1等融合基因陽性的情況也較爲常見。
在這種情況下，若想通過一次檢測獲得多個驅動基因的變異信息，NGS是一個非常好的選擇。雖然僅針對ALK檢測時，免疫組化即可滿足需求，但考慮到年輕女性可能存在多個驅動基因陽性的情況，NGS仍爲更優的檢測方式。
若在DNA水平通過NGS檢測驅動基因爲陰性，那麼在RNA水平進行進一步檢測是非常有必要的，這有助於避免漏檢相關基因變異。
問：ROS1和ALK基因兩者具有高度的同源性，這是否意味着ALK-TKI對ROS1融合也都有一定的療效？ALK-TKI用於ROS1融合治療，療效如何？
林根教授：患者常常會將ALK與ROS1完全混爲一談，但實際上兩者存在諸多細緻差別，不能將ALK的治療方案直接套用於ROS1。
以藥物療效爲例，ALK的抑制劑分爲一代、二代和三代，一代藥物包括克唑替尼，二代有塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼等，三代則有洛拉替尼。在ALK融合的治療中，一代藥物克唑替尼的療效並非十分理想，二代藥物療效顯著提升，三代藥物的療效則更爲優異。而在ROS1融合的治療中，克唑替尼的療效相當不錯，疾病控制時間可達19至22個月左右，但它對腦部病竈的療效欠佳，因不易透過血腦屏障，患者容易出現腦部復發或轉移。不過相較於其在ALK融合治療中僅9至11個月的疾病控制時間，克唑替尼在ROS1融合治療中的表現更爲突出。
在耐藥處理方面，兩者也存在明顯差異。ALK融合患者在接受治療後可能出現二次突變，且不同代際藥物對應的突變情況有所不同。一代藥物治療後出現的二次突變，以及二代藥物治療後出現的G1202R突變，其比例很少超過20%；而二代藥物治療後較常見的G1202R突變，則需要使用三代藥物。但在ROS1融合患者中，耐藥原因大多與G2032R突變相關，針對這一突變，需採用瑞普替尼或他雷替尼等新一代藥物纔能有效逆轉，若使用二代藥物如恩曲替尼等，對G2032R突變的療效均不理想，因此絕不能將ALK的耐藥處理方案套用於ROS1。值得注意的是，洛拉替尼雖未獲批用於ROS1融合的治療，但其對G2032R突變也有一定療效，因此有時可推薦用於克唑替尼耐藥後的ROS1融合患者。在ROS1融合的耐藥情況中，G2032R突變佔比接近50%以上，針對此類情況，主要採用瑞普替尼或他雷替尼進行處理。
綜上所述，ALK與ROS1在治療上雖有相似之處，但差異更爲顯著，尤其在耐藥處理方面，不同藥物的療效差異很大。此外，在一線治療中，兩者的療效數據也存在差別，且並非所有用於ALK的藥物都對ROS1有效，ROS1的療效與其專用藥物也不能完全混爲一談。
問：ALK抑制劑可分爲一代二代三代，ROS1爲何分爲“新一代”？患者在一線治療時，應該如何選擇藥物？
林根教授：在ROS1陽性患者的一線治療中，克唑替尼等藥物均有不錯的療效，相關研究已證實其臨牀價值。而在二線治療中，瑞普替尼、他雷替尼等藥物的應用已得到較爲廣泛的認可。
ROS1的耐藥機制與ALK存在顯著差異。在ALK陽性患者中，若一線使用一代藥物克唑替尼，二次突變的發生率約爲20%，且無佔比極高的優勢突變；若一線使用二代 ALK 抑制劑，二次突變發生率可達20%-40%，其中存在佔比顯著的優勢突變。但ROS1的耐藥情況不同，約50%的耐藥與G2032R突變相關，因此需要使用新一代抑制劑。
ALK抑制劑分爲一代、二代、三代，主要依據其分子構象、與靶點的特異性結合方式等特徵進行區分。而ROS1抑制劑的“新一代”界定，核心在於分子結構與功能特點。以往的瑞普替尼、恩曲替尼、克唑替尼等藥物，因具有NTRK抑制活性，可能引發神經毒性反應。目前還有更新一代的ROS1抑制劑，已去除NTRK靶點抑制活性，專門針對ROS1發揮作用。同時，這類新一代抑制劑屬於小分子藥物，能夠完全進入ATP 結合環，不僅療效更專一，還能降低神經相關副作用的發生風險。正是基於這些特性，ROS1抑制劑會被劃分爲一代和新一代。
問：常有患者表示不願意選擇新一代藥物的一個主要顧慮是擔心耐藥後無藥可用，習慣性的將新藥滯後使用，“不捨得”過早服用，這種做法是否合理？新一代藥物應該“先用”還是“後用”？
王秀問教授：在臨牀實踐中，確實常有患者存在這樣的顧慮，擔心用藥後後續藥物選擇受限，這種心情可以理解，但實際情況並非如此。
從疾病控制療效來看，以三代ALK抑制劑洛拉替尼爲例，其在一線治療中的中位無進展生存期（PFS）五年尚未達到，顯著長於一代藥物及其他二代藥物序貫治療的整體時間。若一種藥物的疾病控制時間能超過原先兩種甚至三種藥物的聯合效果，從療效角度便值得優先考慮。
其次，耐藥在臨牀治療中雖不可避免，但干預次數越多，耐藥機會可能越大。多次治療打擊會使耐藥機制更復雜，進而增加後續治療難度。
此外，還需考慮患者在整個疾病進程中是否有機會使用到療效更好的藥物。真實世界數據顯示，僅有42%接受二代藥物治療的患者能獲得後線治療機會，相當一部分患者在使用二代藥物後便失去了進一步接受其他治療的可能，自然也無法使用那些療效更優的藥物。若因滯後使用而錯失使用好藥的機會，損失會更大。
綜合療效、耐藥機制以及用藥機會等因素，新一代藥物應優先使用。不必過度擔憂耐藥後無藥可用，隨着研究的深入，對耐藥機制的瞭解不斷加深，後續治療藥物和策略也在持續發展，除了酪氨酸激酶抑制劑（TKI），化療、靶向治療、抗體偶聯藥物（ADC）等多種藥物及新一代藥物均在研發應用中。
問：哪些中晚期ALK、ROS1陽性患者可以考慮手術治療？應在什麼時間節點可以評估患者是否可以手術？術後是否需要ALK/ROS1-TKI來進行輔助治療？
林根教授：目前，臨牀常規中能夠進行手術治療的患者，至少是ⅢA期以前的病人，部分可切除的ⅢA期病人也可能具備手術機會。不過，臨牀中也存在一些特殊情況，例如部分原本無法手術的局部晚期甚至晚期ALK融合陽性患者，在服用ALK靶向藥物後，病竈得到較好控制，進而接受了手術，這樣的案例並不少見，但首先需要明確常規治療規範。
對於不能手術的局部晚期患者，標準治療方案爲口服靶向藥，可聯合或不聯合化放療。而Ⅳ期患者以全身治療爲主，手術並非廣泛適用，僅在出現寡進展或寡轉移等特定情況下，部分患者可能具備手術適應症，這是目前的常規做法，不應隨意推廣。不過，臨牀上部分晚期患者在服用ALK靶向藥物後，病竈明顯減少，甚至CT僅顯示微小殘留病竈，這類患者常會詢問是否可以手術。需要明確的是，目前尚無高級別循證醫學證據表明這類患者能從手術中獲益。
以下幾類患者可考慮相關干預：其一，寡進展或寡轉移患者，外科或局部根治性干預手段是必要的，能實現較長時間的病情控制，需篩選合適患者積極進行局部干預，包括手術和放療；其二，ALK或ROS1陽性患者在服用靶向藥後，全身病竈控制良好，PET-CT顯示僅殘留少量（如一兩個）高代謝病竈時，可嘗試局部處理，如射頻消融、放療等，以提高控制效果。
關於是否需要進行根治性手術治療，目前並不推薦。對於瀰漫性、廣泛轉移的Ⅳ期患者，手術的風險與獲益尚無高級別循證醫學證據支持。若要追求局部病竈的清除，還有放療、介入治療等多種局部處理手段可供選擇。因此，對於Ⅳ期患者，選擇根治性局部處理手段需極爲慎重，不應濫用手術。
問：今年ASCO會議中，ALK/ROS1或其他罕見靶點領域有哪些突破性進展？這些研究成果對患者的一線治療格局有哪些影響？
王秀問教授：每年的重要學術會議都會涌現諸多研究進展，在ALK、ROS1及其他罕見靶點領域也不例外。以ALK靶點爲例，去年相關研究已取得優異結果，今年ASCO會議上的研究則進一步聚焦細節。例如，洛拉替尼的研究分析了疾病緩解深度與無進展生存期（PFS）的關係，發現疾病控制的緩解深度越高，患者五年內的PFS率就越高；緩解深度較低時，PFS率則相對較差。同時，研究還探討了疾病控制情況與ctDNA檢測結果的關聯性，以及其他ROS1抑制劑（如他雷替尼）在因不良反應減量後對療效的影響等細節問題。這些研究成果雖聚焦具體細節，但可能會對臨牀治療決策及藥物選擇產生影響。
此外，ALK抑制劑的應用已從晚期腫瘤一線治療拓展至圍手術期治療，相關探索不斷深入。例如，除了ALINA研究用於手術輔助治療外，其在新輔助治療中的效果也在研究中。
值得關注的是，會議還報道了一項關於患者偏好的研究。該研究探討了在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療過程中，患者對療效（如PFS）和不良反應的關注程度差異。結果顯示，患者對無進展生存的關注度極高，相比之下，不良反應的重要性相對較低，在與生存相關的考量中處於次要位置。這一結果也爲臨牀治療中的藥物選擇提供了參考依據。
問：針對在一線使用一代和二代藥物出現耐藥的患者，是否必須要重新穿刺取病理來找出耐藥位點？能否直接按照一代之後用二代，二代之後用三代的策略來盲試？
林根教授：在ALK領域，目前使用一代藥物的患者已越來越少。初始治療應採用最佳方案，全力打擊腫瘤，這一點已非常明確。對於ALK陽性患者，一代藥物已不再推薦，通常會直接推薦使用二代或三代藥物，不過在二代與三代藥物的選擇上，醫生、患者及相關證據方面仍存在不同偏好。
若使用一代藥物後出現耐藥，並非必須強制進行基因檢測。一代ALK抑制劑（如克唑替尼）治療後，僅有小部分患者會出現二次突變，其中約20%的二次突變患者中，又僅有小部分會出現G1202R位點突變，該位點對二代藥物耐藥。但從性價比角度而言，由於這一比例極低，無需檢測即可盲試二代或三代藥物，且仍有相當高比例的患者能從中獲益。對於家庭經濟困難、無法承擔檢測費用的患者，一代藥物耐藥後盲試二代或三代藥物在性價比上是可行的。
但如果是二代藥物耐藥，強烈建議進行NGS檢測。二代藥物耐藥的機制中，G1202R突變佔比較高，此類患者需用三代藥物克服；另有部分患者會出現複合突變（即兩個位點同時發生二次突變），這類患者對三代藥物的療效較差；還有一類爲ALK野生型（未發現二次突變），這類患者對三代藥物的療效也偏差。若二代藥物耐藥後不做基因檢測而直接使用三代藥物，有效率約爲40%，中位無進展生存期約9-11個月；若通過NGS檢測區分出野生型和複合突變患者，選用三代藥物洛拉替尼的療效可能會顯著提高。
在臨牀實踐中，對於二代TKI耐藥後經檢測爲複合突變或ALK野生型的患者，不建議優先選擇洛拉替尼，可考慮化療聯合免疫治療及抗血管生成治療等方案；而對於二次突變爲G1202R或其他特定突變的患者，洛拉替尼的療效通常較好。因此，不同情況需加以區分。
問：患者在使用三代ALK-TKI耐藥後，還有哪些可供選擇的治療方向？有報道顯示，在三代ALK-TKI耐藥後，重新序貫一/二代ALK-TKI仍可以獲得較高的緩解率，這種方案是所有ALK患者都可以嘗試？還是有某些特定條件？
王秀問教授：前線使用洛拉替尼（三代ALK-TKI）耐藥後的情況較爲複雜，複合突變的概率較高，還可能出現MET擴增、重排或其他轉化等情況，與EGFR突變的情況有相似之處，既可能存在二次突變，也可能伴隨ALK通路以外的其他改變。因此，對於三代ALK-TKI耐藥的患者，更需要進行基因檢測以明確具體情況。
在治療方向上，若存在旁路異常（如MET擴增等），可參考EGFR突變的治療思路，採用相應的TKI聯合針對MET擴增或其他異常的治療方案。對於部分特定突變情況，布格替尼或阿來替尼等藥物可能適用，例如針對某些二代藥物耐藥相關的複合突變。不過，三代ALK-TKI耐藥後，僅小部分患者可能適合繼續使用ALK-TKI，大多數患者可能需要選擇化療、化療聯合其他藥物等方案。
若患者僅出現局部進展，可在繼續使用三代ALK-TKI的基礎上聯合局部治療。目前，新的ALK抑制劑及抗體偶聯藥物（ADC）等在ALK耐藥領域的研究也在推進中，爲治療提供了更多可能。
關於三代ALK-TKI耐藥後重新序貫一/二代ALK-TKI的方案，相關數據顯示，部分患者使用阿來替尼、布格替尼、塞瑞替尼等藥物時，中位無進展生存期（PFS）可能略長於其他後續治療。但這一方案並非適用於所有患者，需結合基因檢測結果選擇，以提高治療的針對性，依據檢測結果選擇後續治療更爲合理。
問：患者在使用一代ALK/ROS1-TKI後，如果出現了緩慢進展（如腦部轉移或骨轉移），後續應該選擇治療方案？是放療+繼續原一代TKI，還是更換二代/三代TKI，是否需要增加藥物的劑量？
林根教授：在臨牀工作中，首先會爲患者進行全面複查。部分患者和醫生在複查時僅做胸部CT，但若僅通過胸部CT評估，可能僅發現局部病竈，而忽略其他部位的病變。因此，必須通過全面複查明確腫瘤進展態勢，判斷是全面進展還是局部緩慢進展，是快速進展還是緩慢進展，從而清晰掌握腫瘤負荷的發展情況。
若確診爲局部緩慢進展，我的治療理念是“兩手都要硬”，即一方面進行有效的全身治療，另一方面配合局部處理。在以往無新藥可用的時代，例如一代EGFR-TKI耐藥後三代藥物尚未問世時，或ALK抑制劑僅有一代藥物，二代、三代藥物尚未出現時，常採用繼續使用原一代藥物聯合局部放療、射頻消融等治療的方案，這是當時無藥可用情況下的無奈選擇。
但如今ALK領域已有多種藥物可供選擇，不應再延續以往的保守策略。此時應通過穿刺活檢明確耐藥原因，根據耐藥原因調整全身治療方案，同時結合有效的局部處理，兩者協同以加強病情控制，而非單純繼續使用原一代藥物並聯合局部治療。這一治療理念需要不斷更新，以適應目前ALK藥物日益豐富的臨牀現狀。
問：ALK/ROS1-TKI在二線治療的療效要低於一線治療，單藥療效下降。那麼，在二線治療中是否可以嘗試其他的聯合治療手段提高療效（例如聯合化療、抗血管等）？
王秀問教授：這一問題與耐藥後的後續治療特點密切相關。如前所述，一線治療需優先選擇療效更優的藥物，因爲後線治療的整體療效遠低於一線治療。一代、二代及三代ALK抑制劑的耐藥機制存在差異，因此在二線及後線治療中，除使用ALK抑制劑外，探索聯合其他治療手段以提高療效是臨牀關注的方向。
即使是療效較好的ALK抑制劑，用於後線治療時效果也非常有限。若耐藥後檢測仍存在靶點，可考慮在繼續使用原有抑制劑的基礎上聯合其他治療，類似EGFR突變伴MET擴增時採用EGFR抑制劑聯合 MET 抑制劑的策略。目前，ALK抑制劑聯合靶向治療、化療或抗血管生成藥物等方案均在研究中，雖多爲小規模研究，但在特定情況下具有一定可行性。
例如，二線治療中經進一步活檢未發現特殊異常，且患者體質較好時，可考慮聯合抗體藥物、靶向藥物、抗血管藥物或化療，但此類方案目前尚未在指南中佔據重要地位。此外，臨牀中推薦患者優先參與相關臨牀研究，這也是探索聯合治療手段的重要途徑。
問：ALK-TKI的應用領域也逐步擴展到術後輔助治療階段，那麼輔助治療時需要用藥多久？如何判斷是否可以停藥？MRD檢測能否作爲停藥的判斷依據？
林根教授：術後輔助治療的目的是預防疾病復發轉移，屬於針對無可見腫瘤的預防性治療，其方案需依據循證醫學證據制定。目前，正如此前提及的ALINA研究所示，術後輔助治療使用阿來替尼的標準療程爲兩年，適用於ⅠB期至ⅢA期患者，這些患者均有術後靶向治療的適應症。因此，對於ⅠB期到ⅢA期的患者，最標準的處理方式是服用阿來替尼兩年，若期間出現無法耐受的副作用，則需停藥，兩年療程結束後即可停止用藥。
截至目前，尚無任何檢查手段（包括MRD檢測）能作爲必須停藥或繼續用藥的依據，MRD檢測雖爲較有前景的標誌物，但缺乏高級別循證醫學證據支持，例如尚未明確需多少次檢測陰性才能停藥等。因此，在缺乏循證醫學證據的情況下，對於絕大多數患者，我個人認爲應遵循臨牀研究數據，輔助治療時長爲兩年。
問：ALK-TKI與ROS1-TKI存在哪些常見不良反應？患者如何科學應對？
王秀問教授：在臨牀治療中，除療效外，藥物不良反應也需重點關注。不同的ALK-TKI與ROS1-TKI之間，不良反應存在一定差異。以水腫爲例，部分藥物（如部分MET抑制劑等）的水腫發生率相對更高。針對各類不良反應，已有諸多專家共識提及相應的處理方式。
在用藥過程中，首先需告知患者及家屬所用藥物可能出現的不良反應類型及發生概率。其次，要密切隨訪，因爲部分不良反應（如水腫）可通過觀察直接發現，而肝功能異常、血脂異常等則需通過化驗才能察覺，因此需提醒患者及時就醫隨診，以便及早發現問題。
不良反應存在不同分級（一級至四級），需根據嚴重程度進行相應處理。對於輕度不良反應（如一級水腫），通常不影響治療，部分患者可能隨着治療進程逐漸適應，不良反應未進一步加重或可良好耐受。若出現較嚴重的不良反應，可能需要先停藥，待採取相應治療使不良反應緩解至一級或接近正常水平後，再下調劑量重啓治療。對於極爲嚴重的不良反應，則可能需要永久停藥。
此外，ALK-TKI與ROS1-TKI這類小分子TKI，有小部分患者可能出現QT間期延長，雖發生率不高且多數情況不嚴重，但極少數患者可能因嚴重的QT間期延長引發嚴重心律失常，需引起重視。因此，患者不應僅關注症狀改善而忽視不良反應，應及時就醫監測相關指標。
個性化問題答疑
問：患者爲雙ROS1融合（CD74-ROS1和CD40-ROS1）伴隨CDKN2A/B共缺失，在ROS1-TKI的基礎之上是否需要增加CDKN2A/B抑制劑？
林根教授：對於此類患者，首先應安心服用ROS1抑制劑，無需過度焦慮。儘管CDKN2A/B缺失屬於不良的基因異常，但目前尚無針對CDKN2A/B的靶向藥物。因此，患者只需專注於ROS1抑制劑的治療即可。若患者經濟條件允許，推薦使用瑞普替尼或他雷替尼等一線治療藥物；若經濟能力有限，克唑替尼也是可行的選擇。無需在ROS1-TKI基礎上額外添加過多治療方案。
問：患者爲肺腺癌IV期，63歲，肺內、淋巴結、多發骨轉、腦轉，ROS1基因突變，變異丰度46.67%；TP53變異丰度11.26％，PD-L1≈30%，服用恩曲替尼60㎎19天，地舒單抗每月一次，狀態尚可。請問，目前是否需要增加其他治療方法？PD-L1數值、TP53突變是否對靶向藥產生耐藥有影響？將來是否有根治手術的可能？
王秀問教授：從治療方案來看，患者目前服用恩曲替尼是完全合適的。按照“有驅動基因陽性優先靶向治療，無驅動基因考慮免疫治療”的原則，即便患者 PD-L1高表達，對於ROS1等驅動基因陽性的情況，靶向治療仍應作爲首選，這與EGFR突變等情況的治療邏輯一致。
關於PD-L1數值和TP53突變對靶向藥耐藥的影響，一般而言，伴隨突變越多、情況越複雜，尤其是在EGFR突變等案例中，若PD-L1高表達（如50%以上），可能會縮短疾病控制時間，但這並非立即更換其他治療的依據。
從根治手術可能性來看，患者已處於肺腺癌IV期，存在多發骨轉移和腦轉移，此時進行手術治療無意義。不過，若全身病情控制良好，對於局部殘留病竈或引發症狀的病竈，可考慮局部放射治療，這對緩解症狀和控制疾病可能有幫助。目前，患者採用靶向治療聯合針對骨轉移的地舒單抗，方案是完全可行的，無需額外增加其他治療方法。
問：患者爲65歲女性，2024年3月確診ⅣA期，存在胸膜轉轉以及膈肌轉移，姑息手術切除左肺上葉原發病竈，口服洛拉替尼至今16個月，比較穩定。請問，現在是否需要針對膈肌上轉移病竈進行局部治療？是否需要通過PET-CT來判斷轉移病竈情況？
林根教授：建議進行PET-CT檢查，這對評估病情是有益的。洛拉替尼本身療效顯著，在此基礎上，若PET-CT發現膈肌轉移病竈存在持續的高代謝區域，可嘗試進行局部放射治療以進一步加強局部控制。總體而言，既無需過度治療，又需通過PET-CT查看局部是否存在反覆的高代謝部位，若有則可進行相應的局部處理。
結束語
在直播最後，王秀問教授總結道: 隨着醫療技術和藥物研發的不斷進步，希望廣大罕見靶點患者都能夠接受良好的治療，在治療過程中還應密切關注不良反應，順利實現治療目標，祝各位患者早日康復。
林根教授總結道: 罹患癌症固然不幸，但對於ALK和ROS1這種“鑽石突變”的患者而言，應充滿信心。此類靶向藥的治療選擇日益增多，患者生存期不斷延長，已真正實現腫瘤的慢性病管理模式，未來的治療道路終會越來越寬廣。
林根 教授
首都醫科大學附屬北京胸科醫院
腫瘤中心主任
博士、主任醫師、博士研究生導師
中國臨牀腫瘤學會 理事
國家衛生健康委員會肺癌規範化診療專家顧問
中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組 委員
中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會 副主任委員
中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會 常務委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會 委員
中國抗癌協會腫瘤臨牀化療專業委員會 委員
中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會 主任委員
中國臨牀腫瘤學會患者教育專業委員會 副主任委員
中國臨牀腫瘤學會免疫治療專家委員會 常務委員
中國臨牀腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會 常務委員
王秀問 教授
山東大學齊魯醫院
腫瘤內科主任醫師、教授、博士生導師
中國臨牀腫瘤學會（CSCO）理事
中國醫師協會腫瘤醫師分會委員
山東省臨牀腫瘤學會副理事長
國家衛計委合理用藥專家委員會抗腫瘤藥物專業組成員
國家抗腫瘤藥物臨牀應用監測專家委員會肺癌組專家