科學通報|復旦大學蘇華課題組綜述腫瘤巨胞飲的分子調控機制研究進展

近日，復旦大學蘇華教授在《科學通報》復旦大學生物醫學研究院建院20週年專輯上發表題爲“腫瘤巨胞飲的分子調控機制研究進展”的文章。該綜述系統總結了巨胞飲的發生過程，並梳理了巨胞飲在腫瘤細胞或腫瘤相關成纖維細胞響應營養壓力時的信號轉導途徑、轉錄調控機制、與自噬途徑的動態交互作用，以及新發現的巨胞飲相關蛋白的調控機理。同時討論了巨胞飲發生機制研究和抑制劑開發中的挑戰與解決策略。

巨胞飲是一個在真核生物中高度保守的、依賴肌動蛋白和溶酶體的內吞途徑，通過形成巨胞飲小體非選擇性地攝取細胞外可溶性物質，在抗原遞呈、細胞代謝和藥物遞送中發揮重要作用。近年來，巨胞飲在促進胰腺導管腺癌等惡性腫瘤發展中的關鍵作用而受到廣泛關注，有關腫瘤巨胞飲發生的分子調控機制研究取得了許多重要進展。近日，復旦大學蘇華課題組的王春嵐、袁子航和林博等綜述並討論了最近關於巨胞飲在腫瘤細胞響應外界壓力時的信號轉導途徑、轉錄調控機制、與另一營養獲取途徑細胞自噬的相互調控關係，以及新發現的巨胞飲相關蛋白在這一過程中的作用。此外，本文還討論了巨胞飲在發生機制研究和抑制劑開發方面所面臨的問題及可能的解決策略。理解腫瘤巨胞飲發生的分子調控機制對於建立靶向巨胞飲途徑的抗腫瘤策略具有重要意義。

綜述概述了巨胞飲的基本過程與功能：細胞膜在肌動蛋白驅動下形成褶皺，包裹細胞外物質形成巨胞飲小體，隨後與溶酶體融合降解物質或循環至細胞膜。近年來，巨胞飲在抗原遞呈、細胞代謝等過程中的作用被深入揭示，尤其在腫瘤細胞中，巨胞飲通過攝取營養物質幫助其在營養匱乏的微環境中維持代謝需求。

關於腫瘤巨胞飲的分子調控機制研究取得了顯著進展，該綜述基於最近有代表性的研究成果梳理總結出幾種關鍵的調控機制：在谷氨醯胺飢餓時，EGFR-PAK途徑激活巨胞飲，促進RAC1和PAK1活性，驅動肌動蛋白多聚化和膜褶皺形成，最終形成巨胞飲小體。mTOR作爲氨基酸感受器，抑制巨胞飲過度激活，防止巨泡式死亡。此外，綜述還總結了腫瘤相關成纖維細胞（CAF）中巨胞飲的調控機制，谷氨醯胺飢餓通過提高Ca² ⁺ 水平，激活CaMKK2和AMPK，促進RAC1活性，驅動巨胞飲。值得注意的是，復旦大學蘇華研究員先前發表在Nature上的文章闡明瞭不同形式的膠原蛋白對巨胞飲的調控，爲巨胞飲研究提供了新思路。具體來說，裂解型膠原蛋白（cCOL）通過DDR1-NF- κ B-p62/SQSTM1-NRF2 途徑上調巨胞飲，葡萄糖和谷氨醯胺的缺乏能夠誘導腫瘤細胞通過巨胞飲攝取膠原蛋白。cCOL通過激活DDR1受體，促進NF-κB的核定位，進而上調p62/SQSTM1的表達。p62/SQSTM1的累積抑制了NRF2的泛素化降解，增強了NRF2的轉錄活性，最終促進了巨胞飲相關基因的表達。而全長的膠原蛋白iCOL能抑制DDR1活性進而阻斷巨胞飲發生。 cCOL-DDR1-NF-κB-p62/SQSTM1-NRF2 途徑激活巨胞飲已經在PDAC臨牀樣本中得到了驗證，並與患者的不良預後相關。

自噬和巨胞飲是腫瘤細胞維持代謝穩態的兩條重要途徑。蘇華研究員的另一重要研究表明，自噬和巨胞飲這兩個營養獲取途徑能相互調控，DDR1-NRF2途徑在其中起着紐帶的作用。DDR1通過與14-3-3和Beclin-1形成複合物抑制VPS34-ATG14-Beclin-1複合物的形成，抑制細胞自噬發生；自噬的抑制會導致p62/SQSTM1的累積，進而通過NRF2途徑促進巨胞飲的發生。相反，抑制巨胞飲會降低細胞的能量水平，激活自噬。這種相互調控關係爲腫瘤治療提供了新的思路，聯合抑制自噬和巨胞飲可能成爲有效的抗腫瘤策略。除了上述巨胞飲的調控途徑，該綜述還總結了多個近年來最新發現的巨胞飲相關蛋白，如：V-ATPase、SDC1、LYSET、TPC、TMEM206以及Slt15A等，爲巨胞飲的分子機制研究提供了新的視角。

隨着對巨胞飲機制的深入研究，靶向巨胞飲的抗腫瘤策略成爲熱點。綜述提到，基於巨胞飲的藥物遞送系統（如白蛋白-藥物偶聯體）可通過巨胞飲途徑被腫瘤細胞攝取，提高藥物靶向性和療效。此外，多種巨胞飲抑制劑已顯示出有效性，但其特異性和副作用仍需優化。作者提出通過整合高分辨率質譜、超高分辨率顯微鏡和結構生物學技術，深入研究巨胞飲小體的膜組成和調控機制，以開發更高效特異的抑制劑。未來可進一步探索巨胞飲小體的膜蛋白組成、酸化機制及其與自噬的相互作用，推動其從基礎研究向臨牀轉化。

綜述系統總結了腫瘤巨胞飲的分子調控機制及其在腫瘤發展中的關鍵作用，有利於讀者系統性的瞭解腫瘤巨胞飲的研究進展，這些進展也預示着未來靶向巨胞飲抗腫瘤的臨牀轉化。

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