研究發現學習記憶的新分子機制

前期研究發現，在老年人和衰老小鼠的海馬組織中，亞硝基化谷胱甘肽還原酶（GSNOR）表達水平隨年齡顯著升高。與此同時，海馬中對學習記憶至關重要的蛋白——鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶IIα（CaMKIIα）的巰基亞硝基化修飾水平卻顯著下降。這種修飾是一種氧化還原依賴的翻譯後修飾，由一氧化氮（NO）及其衍生物將蛋白質半胱氨酸上的巰基（-SH）轉化爲亞硝基硫醇（-SNO）。這些發現提示CaMKIIα亞硝基化修飾下降可能與衰老相關的學習記憶損傷有關，但兩者之間是否存在直接因果關係，以及該修飾本身是否在學習記憶中發揮作用，尚不清楚。

中國科學院生物物理研究所陳暢研究組與中國藥科大學黃張建研究組合作，發現NO亞硝基化修飾CaMKIIα是學習記憶的新分子機制，並開發出區別於傳統NO供體的精準亞硝基化調控分子SNOTAC，爲改善記憶損傷帶來新治療策略。

研究團隊探究了CaMKIIα亞硝基化水平在生理性學習記憶過程中是否變化。當野生型小鼠接受學習記憶任務後，其海馬組織中CaMKIIα的亞硝基化水平會顯著升高。研究人員構建了無法進行這種修飾的突變小鼠模型，多種學習記憶相關行爲學檢測結果表明，這些突變小鼠均表現出明顯的記憶能力損傷。上述研究結果確證了CaMKIIα亞硝基化修飾是調控生理性學習記憶過程的一種新機制。研究人員發現，CaMKIIα一旦失去亞硝基化修飾，會導致突觸前神經囊泡的釋放水平在神經靜息狀態下異常升高。這種持續的浪費性“放電”耗竭了突觸囊泡資源，其嚴重後果是，當真正需要響應學習記憶任務刺激時，突觸的信號響應能力顯著不足，導致學習記憶功能下降。

爲進一步探索能否通過精準提高其修飾水平來挽回記憶損傷，研究人員開展了精準靶向的CaMKIIα亞硝基化干預手段研究。研究人員提出了一種普適的“膠水”策略——通過小分子將靶蛋白與一氧化氮合酶（NOS）拉近，使其產生的NO選擇性作用於靶蛋白進而實現精準的亞硝基化修飾，創新設計併合成了亞硝基化靶向嵌合體SNOTAC。該精準亞硝基化調控分子SNOTAC能夠特異性地將神經型一氧化氮合酶（nNOS）與目標蛋白CaMKIIα拉近，從而精準地、選擇性地提升CaMKIIα的亞硝基化水平。實驗驗證發現，通過滴鼻給藥方式給予SNOTAC，能夠有效挽回因大腦特異性GSNOR過表達而導致學習記憶缺陷小鼠的記憶能力。

相關研究成果以S-nitros(yl)ationofCaMKIIαanditsprecisionredoxregulationbySNOTACplaysacriticalroleinlearningandmemory爲題，發表在RedoxBiology上。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項等的支持。