康方生物準備四戰全球“藥王”

在經歷數據有效性爭議之後，康方生物開啓了“明星雙抗”依沃西單抗與“藥王”帕博利珠單抗的第四項頭對頭III期臨牀試驗。

5月20日，據藥物臨牀試驗登記與信息公示平臺官網，康方生物登記了一項依沃西單抗對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達的轉移性非小細胞肺癌）NSCLC）的隨機、雙盲、多地區III期臨牀研究（下稱：HARMONi-7）。

HARMONi-7是一項國際多中心III期臨牀試驗，旨在比較依沃西單抗與帕博利珠單抗，在接受一線治療的腫瘤程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)高表達且無驅動基因改變的轉移性非小細胞肺癌受試者中的治療效果。

試驗的主要終點包括總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），其中無進展生存期由獨立影像評估委員會（IRRC）依據實體瘤療效評價標準RECIST v1.1進行評估。

HARMONi-7臨牀試驗結果對康方生物，特別是其明星產品依沃西單抗至關重要。其中最爲關鍵，也是市場最關擔心的憂慮——依沃西單抗是否能在生存獲益上超越帕博利珠單抗，或許將在HARMONi-7中給出真正明確的答案。

帕博利珠單抗是近10年來腫瘤免疫治療領域的里程碑式藥物，在2023年和2024年蟬聯全球藥品銷售額第一，是目前的全球“藥王”。

依沃西單抗這兩三年內是新崛起的腫瘤免疫治療“新星”，因全球首次在臨牀試驗中頭對頭對比帕博利珠單抗取得顯著陽性結果，被認爲在部分治療領域具有超越帕博利珠單抗的潛力，並在全球掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。

早在HARMONi-7正式啓動前，依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗，就已在市場上引起關注。

尤其是在此前HARMONi-2研究中披露的期中分析結果未能徹底打消疑慮的背景下，業界對HARMONi-7能否驗證其“頭對頭勝出”帕博利珠單抗更是抱以複雜期待。

一切都源於發生在4月25日的數據爭議事件。當時，依沃西單抗在國內獲批單藥用於一線治療PD-L1陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）。

這一進展本因被視爲產品適應症擴展的重大利好。但同步披露的國內註冊性III期臨牀試驗（HARMONi-2）的初步總生存期（OS）數據卻引發市場爭議。

據當時披露的結果顯示，依沃西單抗對比帕博利珠單抗單具有臨牀生存獲益，HR（風險比）=0.777。也就是相比帕博利珠單抗，依沃西單抗能降低22.3%的死亡風險。

此外，需要注意的是，該結果是在總生存期僅達到39%成熟度時的期中分析階段披露的，該階段的統計顯著性邊界（α分配值）爲0.0001，且未披露統計學概念的P值。

這兩個關鍵數值也引發了市場對依沃西單抗療效的憂慮——依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗。

其一，總生存期0.777的風險比較高，相較腫瘤領域普遍認爲有臨牀價值的0.8風險比閾值較接近。風險比閾值越低越好。HR=0.8通常被視爲臨牀意義的分界線，低於0.8才普遍被認爲具有臨牀價值。依沃西單抗的HR值爲0.777，雖然低於這一閾值，但接近臨界點。此外，這是一個非常初步的進展結果，若隨着後續試驗進行，風險比數據會波動，存在超過0.8閾值的風險。

其二，就是該結果沒有展示統計差異的數值。

對此，康方生物創始人、董事長夏瑜在當時緊急迴應，HARMONi-2研究並非以總生存期爲終點設計，但即使如此，一個好的藥物臨牀研究也應該能看到患者在臨牀生存上能獲益。因此公司做了相關分析，即得到前述總生存期風險比爲0.777的結果。

換而言之，HARMONi-2研究的試驗設計並非爲得出總生存期上具有統計學意義的陽性結果。業內也有聲音稱，HARMONi-2試驗的入組人數較少，本就不該是個看總生存期有沒有統計學意義的研究，大概率只能看一下總生存期的趨勢。

對於資本市場而言，沒有明確的好消息，有時就是壞消息。市場原本寄望於HARMONi-2中披露的國內初步總生存期數據，來判斷依沃西單抗的長期成長空間，尤其是在國際市場的競爭潛力。

特別是，依沃西單抗尚未在中國以外地區獲批，其海外走向高度依賴HARMONi-7的臨牀結果。而此前披露的期中結果未能提供足夠確定性的信號，一切的答案，只能等待HARMONi-7這項全球多中心臨牀最終讀出。

截至目前，依沃西單抗一共開展了4項頭對頭帕博利珠單抗的III期臨牀，分別爲：對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達陽性的晚期‌非小細胞肺癌的III期研究（HARMONi-2）；聯合化療對比帕博利珠單抗聯合化療一線治療鱗狀和非鱗狀‌非小細胞肺癌的國際多中心III期研究（HARMONi-3）；聯合萊法利單抗對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的隨機、對照、多中心III期臨牀研究（SOLO-10）；單藥對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達晚期‌非小細胞肺癌的國際多中心臨牀III期研究（HARMONi-7）。

在國內市場中，依沃西單抗首個獲批的適應證爲二線治療EGFR突變的非小細胞肺癌。2024年全年，公司產品銷售收入爲20.02億元，同比增長24.88%，即主要得益於卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗，商品名：開坦尼）和依沃西單抗兩款核心雙抗。