冀連梅 | 多西環素: 8歲以下孩子吃，到底會不會引起永久四環素牙？
最近，我在公衆號上發表了一篇關於阿奇黴素使用要點的文章：
閱讀量迅速超過10萬，這從一個側面反映出當前兒童呼吸道疾病的流行有多嚴重。
在留言區，我看到許多家長詢問兒童到底能不能吃多西環素的問題，特別是8歲以下兒童吃，到底會不會引起牙齒永久變色，即俗稱的“四環素牙”？
我知道家長們之所以關心這個問題，是因爲在今年流行的這波支原體肺炎中，有不少孩子得的是耐藥支原體肺炎，用常規藥物阿奇黴素無效，而用多西環素卻有明確療效。
可是打開不同藥廠生產的多西環素說明書：
上面或明確寫着“8歲以下小兒禁用”
或只給出了8歲以上兒童使用的用法用量。
這導致即使醫生給孩子開出了多西環素的處方，一些家長也不敢給孩子喂藥。
儘管在2023年2月我國發布的《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中，多西環素作爲新型四環素類藥物，被列爲了治療支原體肺炎的替代藥物，強調了特別適用於對阿奇黴素等大環內酯類抗生素耐藥的兒童。
但是，在指南中，同時也提到了兩點注意事項：
一、由於可能導致牙齒髮黃和牙釉質發育不良，僅適用於8歲以上兒童。8歲以下兒童使用屬超說明書用藥，需充分評估利弊，並取得家長知情同意。
二、 多西環素的安全性較高，在推薦劑量和療程內，尚無持久牙齒黃染的報道。
在第一點中提到可能導致牙齒髮黃，而第二點中卻又指出尚無持久牙齒黃染的報道。
這樣看似相互矛盾的表述不僅讓家長們感到疑惑，也讓不少專業的醫生和藥師在給低齡兒童使用多西環素時縮手縮腳。
於是，大家就希望在我這裡問到一句痛快話：
8歲以下兒童使用多西環素，到底會不會引起四環素牙？
嚴謹回答的話，我只能說“尚不明確”。
我知道這句話對大家的幫助不大，瞭解我的家長朋友們應該也清楚，我對一些藥品說明書裡標註的各種“尚不明確”一直持批評態度，所以，我對這個問題的回答不會止步於此。
這實際上是一個需要運用循證醫學的方法和思維進行論證的臨牀問題。這需要檢索大量相關文獻，然後仔細評估這些文獻的質量，再判斷這些文獻是否可靠和可信。
這個過程相當的耗時耗力，花了我差不多兩週的業餘時間，檢索和閱讀了幾十篇的文獻。
今天我不想給大家展示這個繁瑣的過程，我想多數朋友也不會有興趣讀下去。我準備刪繁就簡，把自己梳理出來的五個要點寫給大家看。
我相信讀到最後，你一定會對“8歲以下兒童使用多西環素會不會引起四環素牙”這個問題有新的認識。
先來說一說多西環素是如何被貼上“8歲以下兒童使用可能導致牙齒染色”的標籤的。
01
生不逢時
被貼上牙齒染色的標籤
多西環素又名“強力黴素”，屬於新型四環素類藥物中的一種抗生素 。
它可以治療多種病原微生物感染，屬於廣譜抗生素。它在臨牀的使用非常廣泛，是被世界衛生組織列入基本藥物清單的藥物，也是我國2018版國家基本藥物清單裡的藥物。
雖說它屬於新型四環素類藥物中的一種，但它不是新藥，1967年它就在美國上市了，如今早已經過了藥品的專利保護期，所以國內有多家藥廠生產這個藥品，價格也非常便宜。
只是，歷史上，由於 傳統四環素類藥物容易和牙齒中的鈣結合，從而引發了著名的“四環素牙”藥害事件 。
所以，儘管多西環素的化學結構發生了變化，理論上來講與牙齒中鈣的結合比較弱，不太可能導致四環素牙，但由於缺乏直接的臨牀研究數據，所以它在上市之初，就在藥品說明書中被標註爲可能導致8歲以下兒童牙齒染色，8歲以下兒童禁用。
爲什麼會把年齡限定爲8歲以下呢？
這和恆牙的發育有關。 恆牙是永久性牙齒，通常從出生前就開始發育了。
到8歲之後，對孩子外觀影響較大的前面恆牙（如前切牙）大致發育成熟並替換完乳牙，不太容易受到藥物影響。
而在8歲之前，這些牙齒比較容易受到引起牙齒染色的藥物影響。
02
臨危受命
緊急授權使用
因爲說明書上的標註，導致無論是在國內還是在國外，很長的一段時間裡，醫學界的共識都是8歲以下兒童禁用多西環素。
但是，最近二十年，隨着抗生素的廣泛使用和普遍濫用，導致耐藥病原體越來越多，兒童感染耐藥病原體的情況也越來越普遍，正如今年這波支原體肺炎，不少孩子感染的就是耐藥支原體。
當常規使用的抗生素因耐藥而不再有效時，醫務人員就不得不把目光轉向那些平時很少使用、目前還沒出現耐藥的抗生素，比如多西環素。特別是在救治一些嚴重甚至危及生命的疾病時，常常需要超說明書使用這些以前禁用於兒童的藥物。
2003
多西環素大範圍超說明書給8歲以下兒童使用的時間在2003年左右。
當時在美國亞利桑那州的一個印第安部落保留區，開始流行落基山斑疹熱。這是一種通過蜱蟲叮咬傳播的疾病，典型症狀包括高熱、頭痛、肌肉疼痛、皮疹等。如果治療不及時，可能迅速進展爲嚴重疾病，甚至死亡。
多西環素是治療此病的首選藥物，因爲導致這種疾病的致病菌是立克次體，多西環素對立克次體有明確療效。
所以，爲了挽救生命，在疾病流行期間，美國兒科學會發布了將多西環素作爲首選治療藥物用於所有年齡段患者的指南，常規需要用到發燒消退後再繼續治療3天，通常的療程是7-10天。
不過，有研究顯示，儘管當時美國兒科學會發布了指南，但在全美10歲以下的兒童中，落基山斑疹熱感染的病死率仍是年長兒童的5倍。
爲什麼會有這麼大的差別呢？
因爲研究同時顯示，儘管80%的美國醫生會首選多西環素治療成人和年長兒童，但僅有35%的醫生給8歲以下兒童使用多西環素。
醫生對給低齡兒童使用多西環素普遍存有顧慮，主要是對四環素牙以及對說明書上8歲以下兒童禁用的顧慮。
值得欣慰的是，在前文提到的印第安人保留地，因爲健康服務部的培訓和教育做得很好，所以當時那裡的醫生向幾乎所有疑似落基山斑疹熱的患者開具了多西環素的處方，這就使得大量8歲以下的兒童接受了一個療程或多個療程的多西環素治療。
如果多西環素真對兒童牙齒有染色的影響，那在這個保留地，應該可以觀察到。
於是...
2013
2013年，美國疾病預防控制中心（CDC）親自下場做科研，聯合印第安健康服務部（IHS），對這個地方在8歲以前用過多西環素的兒童做了一項回顧性隊列研究。
研究根據醫療和藥房記錄，將兒童分爲用多西環素治療組和沒用多西環素治療組，其中，用多西環素治療組的兒童有58名，平均接受了1.8個療程的多西環素治療，沒用多西環素治療組的兒童有213名。
研究人員請牙科醫生在不知道分組的情況下，對每個兒童的牙齒進行檢查，同時通過向家長髮放調查問卷的方式收集可能導致兒童牙齒變色的行爲。綜合這些手段，比較兩組兒童牙齒染色情況和牙釉質發育情況。
結果發現，在用多西環素治療的兒童組中，沒有觀察到牙齒變色，與沒用多西環素治療的兒童組相比，也沒有發現顯著區別。
在微信中翻譯的中文版，湊合着能看
2015-2016
2015年，這項研究結果被髮表在美國兒科雜誌上，這是迄今爲止納入研究兒童人數最多的一項研究。
基於這項研究，美國疾病預防控制中心在2016年的美國炭疽危機中，也緊急授權了多西環素在所有年齡段的使用，並給出了不同年齡段人 羣具體的用法用量，以及給出了低齡兒童和不能吞嚥片劑病人制備溶液劑的方法。
同年，FDA修訂了多西環素說明書。具體修改了哪些內容，留到第三部分細說。
2020
還是基於對印第安人保留地的這項研究
2020年，美國傳染病學會、美國神經學會和美國風溼病學會聯合發佈《萊姆病預防、診斷和治療指南》。
其中建議：
針對高風險蜱蟲叮咬後的萊姆病預防，所有年齡組在拔除蜱蟲後的72小時內，口服單劑量多西環素。
同年，美國兒科學會更新《兒科萊姆病管理指南》，其中有了這樣的表述：
“多西環素傳統上不用於8歲以下兒童，因爲人們擔心它會導致恆牙變色。然而，現有數據表明，與傳統四環素不同，多西環素並未與這種併發症相關。因此，當前的指南建議，無論兒童年齡大小，都可以使用多西環素進行萊姆病的暴露後預防或治療。”
這剛好是你在網上看其他醫生的科普文章時，瞭解到的美國兒科學會紅寶書裡的內容。
2023
但正如我們在今年這波支原體肺炎流行期間看到的一樣，想要讓兒科醫生給所有感染耐藥支原體的低齡兒童果斷開出多西環素，想要讓家長安心地給孩子喂藥，單靠發佈指南的力度還不夠，得把藥品說明書中的“8歲以下兒童禁用”改掉，才能真正打消兒科醫生的顧慮，也才能真正提高家長給孩子使用多西環素的信心。
那該怎麼改呢？咱們來看看FDA是怎麼做的。
03
字斟句酌
FDA審慎修訂說明書
在FDA官網上，我找到三份不同時期多西環素緩釋片的說明書，分別是2015年版本、2016年版本和2020年版本。爲避免大家混淆，我就給大家看一下2020版說明書上有關兒童用藥部分的表述吧（如圖）。
翻譯成中文的意思就是：
因爲四環素類藥物對牙齒的發育和生長有影響，所以僅在潛在收益大於風險的情況下，即在面臨嚴重或可能危及生命的疾病（如炭疽、落基山斑疹熱）時，纔給8歲或8歲以下的兒童使用多西環素，特別是在沒有可以使用的其他治療藥物時。
這段話的表述可以說是字斟句酌了，短短一段話裡，加了兩個限定條件：
一是限定用於炭疽、落基山斑疹熱等嚴重疾病。
二是限定在沒有其他可用的藥物時。
這和2023版《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中的限定差不多，指南中建議把它作爲替代藥物而不是首選藥物，建議用於對阿奇黴素等大環內酯類耐藥的兒童支原體肺炎。
爲什麼要做這樣的限制？
前面不是說有CDC的研究表明服用多西環素的低齡兒童沒發現牙齒永久染色嗎？
指南中不是也說了“尚無持久牙齒黃染的報道”嗎？
我猜你一定會有這樣的疑問，所以我準備給你簡單講一講如何理解研究證據。
04
因果未知
瞭解回顧性研究的固有缺點
我在前面有提到，CDC和HIS做的研究是一項回顧性隊列研究，屬於回顧性研究中的一種。
那什麼是回顧性研究呢？
顧名思義就是回顧以前的病例，比較那些曾經接觸過某種風險因素（比如某種藥物）的人羣和那些沒有接觸過的人羣，看看這種因素是否會引發某種疾病。
我們已經知道，CDC和IHS做的研究是回顧落基山斑疹熱的兒童病例，比較8歲前用多西環素治療的兒童與沒用多西環素治療的兒童在牙齒染色方面有沒有差別。
這類研究的優點是可以利用已有的數據，省時省錢省力。
但缺點也很明顯，就是因爲它依賴於過去的病例記錄，而這些記錄可能不夠準確。
還有，因爲研究是在治療發生後才設計的，所以可能會不自覺地選擇那些支持假設的病例。
還以CDC和IHS的研究爲例，儘管大多數兒童在印第安健康服務部接受治療和領取多西環素，但領了藥的父母未必完全遵醫囑給孩子服用了多西環素，而沒領藥組的兒童，也可能在醫生不知情的情況下使用了多西環素，就是導致數據可能不準確的因素之一。
因爲回顧性研究的這種固有缺點，所以此類研究只能確定事物之間是否有相關關係，無法確定是否有因果關係。
舉例來說，我們說夏天吃冰激凌的人多，夏天溺水的人也多，它們之間有相關關係，因爲都在夏天更容易發生，但我們卻不能說因爲夏天吃冰激凌的人多，所以溺水的人才多，因爲它們之間沒有因果關係。
回到CDC和IHS的研究, 因爲存在着回顧性研究的固有缺點，所以只能給出8歲以下兒童服用多西環素和牙齒永久染色之間沒有相關關係，但給不出一定不會導致牙齒永久染色的因果關係。
想要給出這樣明確的因果關係，需要做一類叫做前瞻性的研究。
這類研究是事先設計好風險因素，然後按照嚴格的研究設計開展研究，最終跟蹤記錄到結果。
我們常說的藥品上市前做的人體二期三期臨牀試驗，都屬於這一類的研究類型，通常以隨機對照試驗爲主，就是你可能聽說過的RCT。
通常基於這一類研究的結果，FDA纔會允許藥廠把明確的因果結論修訂到藥品說明書上。
05
權衡利弊
細緻入微地防範多西環素的兒童使用風險
既然迄今爲止8歲以下兒童使用多西環素會不會引起牙齒永久染色尚不明確，那怎麼給低齡兒童使用纔會更安全呢？
一句話總結就是：
能不用就不用，不得已必須用時，一定要請靠譜的醫生或者藥師結合孩子的病情仔細權衡利弊。
拿支原體肺炎來說：
只有在懷疑或者明確孩子患了耐藥支原體肺炎的情況下，纔可以在醫生或藥師指導下給孩子服用多西環素。
服用過程中，要仔細根據孩子的體重覈對劑量，使用療程最長不能超過21天，同時密切監測潛在的嚴重副作用。 常見的噁心、嘔吐、肚子痛等副作用一般可以耐受，倒不是個大問題。
從截至目前我檢索到的文獻看，潛在的嚴重副作用主要有三個，說明書裡都有記錄：
一、潰瘍性食道炎
這個副作用可以通過直立姿勢服藥來避免，換句話來說，就是不要躺在牀上服藥，要坐直或者站直服藥，服藥後15-30分鐘後再躺倒。同時，爲了避免藥物粘附在食道上，要多喝一些水送服藥物，至少要喝100ml的水。
二、光敏反應導致的日光性皮炎
這個副作用可以通過防曬來避免，比如服藥後避免外出，不得已外出時，塗好防曬霜，用防曬的衣服帽子武裝好自己等。
三、假性腦瘤（醫學上稱爲特發性顱內高壓）
症狀可能包括頭痛、視力變化、眼睛周圍的疼痛、雙視和聽力變化。這些症狀是由於顱內壓力增高而不是由於腫瘤造成的。一旦出現這些症狀，需要及時停藥和就醫，通常預後良好，沒有後遺症。
恭喜你讀到了這裡，應該不是好學的家長就是上進的醫務人員了。
你可能看出來了，我寫了5000多字，其實就是在對2023版《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中的這句“8歲以下兒童使用屬超說明書用藥，需充分評估利弊，並取得家長知情同意”進行詮釋。
可是，想一想我國兒科門診目前人滿爲患的現狀，會有多少兒科醫生有足夠的時間給家長進行這樣的解釋呢？
我能想到的最好辦法，就是咱們國家的藥監部門也把說明書上“8歲以下小兒禁用”修改一下，改爲“在特定的嚴重疾病情況下，以及在沒有可用的替代藥物時，8歲以下兒童可以在醫務人員權衡利弊後使用。”
這樣一來，當低齡兒童必須使用多西環素時，醫生就可以毫無顧忌地開出處方，家長也可以安心地給孩子喂藥。這既能及時救治孩子，又能提高醫生的工作效率，還能緩解門診的壓力，這是一件醫患雙方都受益的好事，值得我們共同去推動，你說是不是？