GLP-1闖入新大陸
GLP-1爭奪百億美元MASH新大陸的號角，由司美格魯肽正式吹響。
8月15日，8月17日，司美格魯肽正式獲FDA批准，用於治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）伴中重度肝纖維化（F2-F3期）。
僅憑減重與糖尿病兩大適應症，就足以將GLP-1推上藥王之位，這意味着隨着MASH市場開啓，GLP-1浪潮將再度掀起一波狂瀾。
對於已經成爲超級重磅炸彈的司美格魯肽來說，也將在300億美元之上，更進一步。基於這一預期，諾和諾德股價盤後漲超7%。
接下來，整個MASH市場的焦點勢必是GLP-1的商業表現，以及GLP-1究竟是對現有及在研MASH新藥的顛覆，還是聯合用藥的最佳拍檔？
一切還有待時間的驗證。然而，隨着GLP-1正式打入MASH市場，也提醒着我們，無論華爾街的預期如何搖擺，GLP-1衝擊波，不會放慢腳步。
在創新藥的世界裡在創新藥領域，向來是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現，往往會對現有選手帶來毀滅性打擊。
無論MASH還是其他新大陸，終究是強者的戰場。
搶灘千億市場
MASH是一片超級大藍海。
一方面，患者有着明確的治療需求。因爲約20%的MASH患者可能在3-4年時間內，從肝纖維化加重進一步發展成爲肝硬化患者，導致肝衰竭等問題，並且還有概率致癌。
另一方面，據弗若斯特沙利文分析，2020年全球MASH患病人數達3.51億人，至2030年患病人數將增加至4.86億；全球MASH藥物市場預計2030年將達到322億美元。
嚴重的疾病負擔加上快速增加的人數，吸引了諸多藥企的佈局，但由於疾病機制複雜等因素，過去幾十年來，MASH被稱作研發黑洞，超百款藥物折戟於此。
直到2024年，Madrigal的MASH新藥Rezdiffra獲批上市，成爲第一個吃螃蟹的人。GLP-1的橫空出世，則爲MASH帶來了新的可能性。
目前，在MASH領域最廣泛接受的發病機制是二次打擊假說。即肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來了初次打擊，誘發肝臟脂肪聚集。
在此基礎上，多種細胞或炎症因子導致脂肪酸過氧化，使肝細胞遭受第二次打擊，造成炎症、壞死和纖維化。
簡單概括，肥胖、糖尿病是MASH的主要誘導因素；恰恰，GLP-1也是解決兩大問題的利器。因此，GLP-1治療MASH疾病的獲益可能性自然極大。
司美格魯肽也在臨牀中證明了自己。
此次其獲批MASH適應症，是基於三期ESSENCE研究的第一部分。結果顯示，在第72周時，接受司美格魯肽治療的患者中有36.8%實現了肝纖維化改善且脂肪性肝炎未加重，安慰劑組爲22.4%。此外，接受司美格魯肽治療的患者中有62.9%實現了脂肪性肝炎的緩解且肝纖維化未加重，安慰劑組爲34.3%。
隨着司美格魯肽的獲批，意味着MASH患者又迎來一種新的治療選擇。對此，諾和諾德首席科學官兼研發負責人Martin Holst Lange表示，司美格魯肽作爲首個且唯一獲批用於MASH治療的GLP-1療法，地位獨一無二。
更重要的是，這也補充了司美格魯肽已證實的減重、心血管獲益以及廣泛的證據基礎。
考慮到MASH藍海的價值兌現纔剛剛起步。上市剛剛滿一年，Rezdiffra銷售額已經達到3.17億美元。這樣的成績，超出市場預期，也讓市場看到MASH賽道的爆發力。
隨着司美格魯肽的進攻，這個百億美元市場或許將加速爆發，帶動GLP-1進一步突破天花板。
顛覆還是聯合
GLP-1進軍MASH，早在預期之內。
而這次司美格魯肽的破冰，也僅是個開始。其身後，是超過60款在研 MASH相關GLP-1類藥物組成的龐大艦隊。其中，禮來的替爾泊肽正處於3期臨牀階段，另有至少12款GLP-1相關產品已進入2期試驗。
此外，還陸續有新玩家入場，有數據顯示GLP-1已經成爲MASH的第一大臨牀靶點，藥企研發熱情額外高漲。
對於MASH市場來說，接下來的焦點勢必是GLP-1的表現，究竟是對現有及在研MASH新藥的顛覆，還是一個強強聯合的拍檔。這個問題的答案，也關乎着整個賽道未來的競爭格局。
此前，由於GLP-1太能打了，市場普遍瀰漫着悲觀情緒，認爲大多數MASH玩家，可能要活在GLP-1的陰影之下，甚至淪爲“替補”。
不過，隨着重磅GLP-1產品的不及預期，以及Madrigal的Rezdiffra加速放量，其向外傳達着更爲樂觀的信號。
在Madrigal看來，諾和諾德專注於更大的確診和未確診患者羣體；
在司美格魯肽高停藥率之後能留下足夠多的二線患者；
這個龐大而未被充分滲透的市場中，顯然有多種機制來治療這種具有挑戰性的疾病，期待聯合治療成爲治療範式的一部分。事實上，這已經發生了。目前，大約25%的Rezdiffra患者，正在使用Rezdiffra與GLP-1聯合治療他們的合併症。
基於聯合用藥的預期，Madrigal於7月底宣佈與石藥集團達成授權合作，引入其口服GLP-1小分子激動劑SYH2086，並明確目標是將其與Rezdiffra聯用，打造“雙口服”的長期治療方案。
不過，理論上的協同最終仍需要紮實的臨牀驗證和數據支持，同時Madrigal還要跨越小分子GLP-1開發的重重障礙。
目前看，MASH從無藥可用到Madrigal破冰，再到包括FGF21等在內的新機制、聯用博弈，競爭一步步加溫。尤其是隨着GLP-1的強勢入局，所有後來者都必須爭分奪秒。
GLP-1衝擊波
司美格魯肽以及更多GLP-1對MASH市場格局的走勢，還有待觀察，但可以確定的是，以此爲始，GLP-1衝擊波還會繼續。
儘管華爾街不斷下調對於減重市場峰值的預測，諾和諾德與禮來的股價也曾隨之經歷震盪，但這並不意味着GLP-1藥王的攻勢，就此熄火。
相反，GLP-1仍在開拓新大陸，其蘊含的治療潛力還遠未充分釋放；而更爲強大的下一代迭代產品（如口服GLP-1、多靶點GLP-1等），也正蓄勢待發。
市場預期的調整，本質是前期超高預期的不可持續。但GLP-1作爲現象級靶點的無限可能，並非空穴來風。糖尿病、肥胖之外，治療MASH，改善心血管疾病，減緩糖尿病進展速度，這些還只是開始。
用密歇根大學安娜堡分校的肥胖醫學專家蘭迪·西利的話來說，我們正處在一個將GLP-1藥物，視爲幾乎可以治療所有疾病的潛在神藥的階段。科學家們的探索觸角正深入神經退行性病變的領域：GLP-1能否延緩阿爾茲海默症的進展？初步臨牀探索已在進行中。更有研究指向了它抑制成癮（如酒精/菸草依賴）、改善抑鬱/焦慮情緒、甚至調節不孕不育相關代謝功能障礙的可能性。
這些大膽假設能否轉化爲臨牀現實，無疑影響着許多細分賽道的走勢，甚至有可能重塑整個生物醫藥的投資與研發圖景。
而這種衝擊背後更深遠的啓示在於，如同GLP-1對肥胖領域原有治療格局形成的“破壞性創造”，以及對MASH領域即將發起的衝擊，未來我們可能還會反覆見證，跨界技術與顛覆性療法對傳統優勢領域的降維打擊。
畢竟，在創新藥領域，向來是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現，往往會對現有選手帶來毀滅性打擊。不止是GLP-1造成的廣泛打擊，比如做抗體做得再好可能也架不住基因治療的降維打擊。
在創新生態全面升級的浪潮下，倒逼所有參與者加速進化：無論巨頭還是biotech，必須重新評估市場需求與技術趨勢，保持高度創新的敏捷性，才能在這股勢不可擋的GLP-1衝擊波以及未來的技術革命中搶佔高地。
顛覆從不停止腳步。GLP-1之後，下一場顛覆將在哪裡上演？讓我們繼續看下去。