複雜製劑仿製藥的中、美、歐監管要求（藥學-非臨牀-臨牀）

FDA認爲複雜製劑（complex products）主要指包含複雜的活性成分、複雜的輔料、複雜的遞送途徑、複雜的藥物-裝置聯合制劑等。如果將生物藥排除在外，這類產品還有一種名稱，非生物複雜藥物（non-biological complex drugs， NBCDs）。目前常見的NBCDs包括納米制劑、脂質體、鐵-碳水化合物複合物、聚合物膠束等。

這類製劑的仿製藥開發與普通製劑在監管路徑方面頗有不同。不同國家監管機構對這類製劑的藥學、非臨牀和臨牀研究要求也有區別。本文結合具體產品和中、美、歐法規要求做下分享。

紫杉醇白蛋白納米制劑

紫杉醇的水溶性比較差，傳統的紫杉醇製劑需要加入蓖麻油，隨之引入的問題是臨牀會出現比較嚴重的過敏反應。因此臨牀需要預防性給予類固醇或抗組胺藥，以減輕過敏反應。新型的紫杉醇白蛋白納米制劑（Abraxane）分別在2005年、2008年、2013年被FDA、EMA、NMPA獲批上市。新型製劑不僅不含蓖麻油這類有毒溶劑，增強了耐受性，而且在非小細胞肺癌、乳腺癌中顯示出更高的客觀緩解率。對於這一複雜製劑仿製藥的上市，FDA、EMA和NMPA分別要求開展哪些研究呢。

FDA要求提供體外藥學對比和臨牀BE研究。要求無論在定量還是定性指標方面均需要與參比製劑（reference listed drug, RLD）保持一致。體外對比包括粒徑分佈、體外釋放、白蛋白相關指標等。且受試製劑和RLD均需要開展三批次的對比，受試製劑至少有1批要達到商業批規模。臨牀需要開展單次給藥、交叉設計的生物等效性研究，評估遊離和總紫杉醇AUC、Cmax的一致性。未涉及非臨牀研究。

歐洲2019年批准了1個Abraxane仿製藥，商品名Pazenir。根據本品的公開資料，爲支持產品上市，開展了理化表徵、體外解離、蛋白表徵、紫杉醇與人血清白蛋白鍵合的一致性等體外對比。另外，考慮到該製劑在體內被血液稀釋後很快解離，並與內源性白蛋白結合，通過大量體外試驗證明了Pazenir與Abraxane體外解離、與白蛋白結合方面的一致性，豁免了本品的體內BE研究。另外，非臨牀研究方面，提交了文獻資料和兩項試驗資料，分別是動物PK對比和抗腫瘤藥效對比研究。

國內NMPA於2020年也發佈了注射用紫杉醇（白蛋白結合型）仿製藥研究技術指導原則（試行）。對於這類仿製藥產品的藥學研究、非臨牀研究和臨牀研究提出了明確要求。藥學研究包括處方、製備工藝、質量研究（粒子形態、粒度和粒度分佈、Zeta電位、紫杉醇結晶狀態、紫杉醇與白蛋白的結合屬性、體外崩解動力學等）。非臨牀研究則建議開展非齧齒類動物藥代動力學對比研究，需分別考察結合型藥物和遊離型藥物的暴露量，與參比製劑組的藥動學參數進行對比。還需要開展體外與人血清白蛋白結合，在全血、血漿和模擬人血漿的體外藥物結合釋放特性的對比研究。另外，需要開展製劑安全性試驗，並與參比製劑比較。臨牀則需要開展生物等效性試驗。

脂質體類製劑

由於改善組織分佈、降低毒性等優勢，脂質體類藥物漸受歡迎。在美國，首個上市的脂質體類仿製藥物是鹽酸多柔比星脂質體，於2013年獲批上市。FDA有針對特定仿製藥物的具體指南，仿製鹽酸多柔比星脂質體需要在各種定性和定量指標上與RLD保持一致。當然，一些非關鍵成分如緩衝劑、抗氧化劑和防腐劑，如果證明不影響產品有效性和/或安全性，允許存在差異。而且，仿製藥脂質體載藥技術也需要採用硫酸銨梯度法。除了工藝、處方等一致性以外，還需要開展兩項等效性研究。一項是臨牀BE（遊離的和脂質體包括的多柔比星AUC和Cmax），一項是體外脂質體粒徑分佈的等效。要實現等效，其實需要開展大量的對比研究，比如多種實驗條件下的至少3個批次的體外釋放對比研究。另外，與紫杉醇白蛋白納米制劑要求類似，受試製劑至少有1批要達到商業批規模。除了鹽酸多柔比星脂質體，兩性黴素B、枸櫞酸柔紅黴素、布比卡因或鹽酸伊立替康脂質體的仿製指南也已經發布，要求大體類似。而且，按照FDA的要求，尚沒有公佈具體指南的脂質體類仿製藥物，可以參照已經公佈的其它脂質體產品執行。未提及非臨牀研究。

EMA要求開展系統的與RLD的對比研究。PK對比研究方面要求與FDA略有不同，EMA要求檢測遊離藥物、脂質體包裹藥物和/或總藥物，而且僅評估AUC和Cmax是不夠的，還需要評估分佈和消除相關的參數。以兩性黴素B和鹽酸多柔比星脂質體爲例，根據EMA特定產品的生物等效指南建議，藥代動力學終點包括AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, partial AUCs。partial AUCs更多是將AUC進行了拆分，以表徵不同時間段的藥物分佈、釋放和消除情況，比如兩性黴素B脂質體建議評估脂質體包裹的兩性黴素B的AUC0-10h和AUC10-last，以及非脂質體包裹形式兩性黴素B的AUC0-24h和AUC24-last。這點與常規BE試驗的要求不太一樣。有資料提示，非臨牀體內對比研究很大可能也是需要的。畢竟紫杉醇白蛋白納米制劑和脂質體類仿製藥物的要求，大體上是類似的。不過，目前沒有EMA批准的脂質體仿製藥數據可供參考。

國內NMPA於2020年發佈了鹽酸多柔比星脂質體注射液仿製藥研究技術指導原則（試行）。大體原則和思路與紫杉醇白蛋白結合型類似，開展與參比製劑的藥學研究、非臨牀研究和臨牀研究的充分比對。不過，非臨牀研究部分的要求略有不同，脂質體藥物要求開展非齧齒類動物PK對比研究、荷瘤鼠組織分佈對比研究和製劑安全性對比研究。體現了監管機構對兩類產品關注的側重點不同，紫杉醇更關注體外血漿蛋白結合和人血中的釋放，脂質體的風險則更多來自組織分佈的差異。

醋酸格拉默

醋酸格拉默注射液是一種用於治療多發性硬化症（MS）的藥物，它是一種合成多肽的醋酸鹽，由四種天然氨基酸混合組成：L-穀氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸。這類製劑的複雜性主要體現在這些合成多肽不能被充分表徵。對於這類產品的仿製，FDA建議要與RLD在理化性質（包括組分）、多聚和解聚結構方面、生物學方面等均等效。而且，至少開展3批原研和3批自制品之間的比較。如果藥學對比結果證明相似，有可能豁免體內BE研究。

EMA要求則有所不同，EMA認爲除了開展詳細的藥學對比以外，還需要進行非臨牀和臨牀對比研究。非臨牀建議開展齧齒類動物的實驗性變態反應性腦脊髓炎（EAE）、cell-based assay。臨牀研究則需要證明與參比製劑在安全性、有效性和耐受性方面的可比性。

NMPA未見針對該類產品的指南。

鐵-碳水化合物複合物

鐵-碳水化合物複合物是一種碳水-鐵複合物的膠體溶液，由Fe（Ⅲ）-氫氧化物的聚合核心和碳水化合物組成的外殼組成，通常含有6-1000個鐵原子，粒徑爲 8~30 nm。在體液環境中，鐵-氫氧化物核心幾乎不溶，外殼的碳水化合物（一般爲糖類）可以增加內核的溶解性，增加鐵核的粒子間距，防止納米粒聚集，使藥物維持穩定的膠體狀態。同時還能控制鐵核中活性鐵的釋放，防止鐵中毒。這類產品包括含有右旋糖酐鐵、阿魏醇、葡萄糖酸鐵鈉複合物、羧麥芽糖鐵或蔗糖鐵的胃腸外產品，適用於治療缺鐵患者。

FDA對這類產品的要求與脂質體類似，要求開展體內和體外BE研究。EMA在FDA基礎上，要求開展非臨牀生物分佈對比研究（A main distribution study including one or two genders with one to two dose levels and single administration showing comparability between test and reference products may be sufficient. Appropriate safety endpoints included in the design of the biodistribution study may be sufficient if there are specific safety concerns）。根據藥學對比、非臨牀和臨牀BE結果，再決定是否需要開展額外的有效性、安全性方面的臨牀對比試驗。NMPA未查到具體要求，可以參考下FDA和EMA的經驗。

胃腸道局部作用複雜仿製藥

司維拉姆口服制劑，是丙烯胺化合物的交聯聚合體，用於治療控制正在接受透析治療的慢性腎病成人患者的高磷血癥。口服後在胃腸道內水合膨脹成數倍於原體積的凝膠，胺根以質子化的形式存在。API方面，FDA鼓勵申請人採用與參比製劑API相同的合成路線，即聚丙烯胺鹽酸鹽與環氧氯丙烷交聯來生產碳酸司維拉姆。且需要對API的理化性質進行表徵，包括交聯度（即交聯氨基與總氨基的比例）、質子化程度、總可滴定胺、粒徑分佈、元素分析、溶脹指數等。此外，還需要開展兩項體外等效研究，分別是體外平衡結合研究和體外動力學結合研究。由於本品不存在系統吸收，所以不需要開展傳統BE試驗。

EMA除了FDA要求的藥學相關對比以外，還要求開展臨牀PD對比研究，伴隨安全性和耐受性對比。這類產品的仿製不涉及非臨牀研究內容。

NMPA雖沒有出具針對這類藥物的技術指南，但CDE魏赫等老師2023年發表過一篇《FDA胃腸道局部作用複雜仿製藥的等效性評價》，可以參考下。文中不僅包括司維拉姆口服制劑，還包括硫糖鋁、鹽酸考來維侖、環硅酸鋯鈉三個胃腸道局部發揮作用的複雜仿製藥的開發建議。

最後

不難看出，FDA、EMA和NMPA對於NBCDs這類產品的仿製藥開發要求還是有些區別的。藥學研究比如原料藥合成工藝、處方組成、理化表徵、質量研究、體外等效等方面的要求還是比較一致的。區別在於，FDA對於非臨牀的重視不如NMPA，EMA則處於二者之間。對於NMPA沒有具體指南的藥物，可以參考FDA和EMA的要求，也可以參考NMPA發佈的同類型製劑要求。當然，鼓勵提前跟監管機構進行溝通，確認開發策略。

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