CDE預防性mRNA疫苗和腫瘤治療性mRNA疫苗非臨牀研究要求比對

腫瘤治療性mRNA疫苗是一種利用mRNA技術開發的疫苗，其核心原理是將編碼腫瘤相關或腫瘤特異性抗原的mRNA引入人體，利用人體自身的細胞機制來生產這些抗原蛋白，從而激活機體的免疫系統，產生針對腫瘤的特異性免疫反應。目前，多個抗腫瘤的mRNA癌症疫苗臨牀試驗正在進行中，例如Moderna的mRNA-4157/V940是一款靶向34種腫瘤新生抗原的疫苗，與PD-1抗體Keytruda聯用，在臨牀2b期試驗中顯示，與Keytruda單藥治療相比，可以顯著降低III、IV期黑色素瘤患者在腫瘤完全切除後的復發或死亡風險達44%。預防性mRNA疫苗是通過表達特定抗原，激活機體免疫系統，達到預防某些疾病如感染的目的，如新冠mRNA疫苗。

二者的區別主要體現在前者主要用於腫瘤患者，後者則多用於健康人羣，通過模擬病原體特徵來激活免疫系統。所以免疫原也是不同的，前者主要是腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關抗原（TAA），這些抗原在腫瘤細胞中表達，但正常細胞中不表達或表達量較低。後者則編碼病原體的特定抗原，這些抗原誘導機體產生免疫記憶，當真正遇到病原體時，免疫系統能夠迅速響應。另外，二者激發的免疫反應也不太一樣。腫瘤治療性疫苗多爲細胞免疫，需要誘導強烈的效應免疫反應，特別是細胞毒性T細胞的活性，以直接殺死腫瘤細胞。而預防性疫苗多以體液免疫爲主，伴隨細胞免疫，不一定需要強烈的效應免疫反應。

那麼都是疫苗類產品，二者在非臨牀研究過程中有哪些相同和異同之處呢？結合CDE 2024年10月最新發表的《腫瘤治療性mRNA疫苗非臨牀評價的考慮》一文和CDE 2024年8月發佈的《預防用mRNA疫苗非臨牀研究技術指導原則》徵求意見稿，及其它相關指導原則和文獻，略作分析。

受試物

原則上非臨牀受試物均需要代表臨牀擬用樣品。

藥理學

體外部分側重點有些區別，預防性mRNA疫苗重在目的抗原的表達，畢竟體外環境很難模擬體液免疫情況，如抗體的產生。治療性mRNA疫苗除了研究抗原表達，還建議評估T細胞的激活及對腫瘤的殺傷作用。

體內部分研究內容與適應症和作用機制有關。治療性疫苗通過荷瘤鼠可以評估藥效，伴隨考察細胞免疫即可。預防性疫苗主要通過體液免疫發揮作用，則需要重點考察免疫原性情況。而且預防性疫苗的目的不只是產生抗體，還需要發揮抗病原體的藥效作用，需要開展通常所說的活毒的攻毒試驗，也叫保護力試驗。如果沒有合適的病原體，可以考慮動物源的替代病原體。或者基因修飾動物，如hACE2轉基因小鼠（表達SARS-CoV2病毒受體）用於新冠疫苗的保護力試驗。

另外，對於預防性疫苗，由於本身目的基因序列就來自外源性病原體，不涉及動物源基因樣品。不過，治療性疫苗多來自人體腫瘤成分抗原，如果無相關動物種屬，可以考慮動物源基因樣品。

藥代動力學

藥代動力學方面，兩類疫苗均需要開展組織分佈試驗。治療性疫苗組織分佈要求具體可參考ICH S12《基因治療產品非臨牀生物分佈考慮》。不過，該指南不適用於預防性疫苗。CDE對於預防性mRNA疫苗的組織分佈要求描述較爲簡單，至少要達到考察mRNA和LNP（或脂質成分）在注射部位及全身組織器官的分佈，以及在這些組織中的存續時間的目的。

毒理學

具體如下表所示。

新輔料

兩種疫苗常用遞送系統是LNP。如果使用新脂質成分或工藝重大變更的LNP，需要對LNP開展非臨牀安全性評價。如含新陽離子脂質的LNP，應對其新陽離子脂質成分或LNP進行遺傳毒性研究。可伴隨疫苗或單獨開展必要的安全藥理及一般毒理試驗。

當然，預防性mRNA疫苗還有些特殊考慮如炎症反應、修飾核苷的非預期及嚴重毒性反應、多價及聯合mRNA疫苗考慮、平臺技術加速研發的考慮，適用於一些特殊案例和場景，不再贅述。

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