自閉症研究新突破：揭示四種潛在亞型，每種都有獨特的遺傳特徵

研究人員利用 5000 餘名自閉症兒童的數據，識別出四種在臨牀與生物學層面均存在顯著差異的自閉症亞型。這一發現爲理解該病症的遺傳基礎以及個性化醫療的發展邁出了變革性的一步。

研究團隊對來自 SPARK（由西蒙斯基金會資助的自閉症隊列研究）的 5000 餘名兒童數據進行分析，採用計算模型，依據個體的綜合特徵組合進行分組。

這項研究摒棄了傳統“逐個特質找基因”的侷限思路，採用了“以人爲中心”的方法。運用 “以個體爲中心” 的研究方法，考量了每位個體的 230 餘項廣泛特徵，涵蓋社交互動、重複行爲及發育里程碑等方面，而非侷限於探尋單一特徵與遺傳因素的關聯。

這種整體視角，最終幫助我們揭示了四種具有明確臨牀意義、獨特遺傳特徵和發育軌跡的自閉症亞型。這項里程碑式的研究已於7月9日發表在

臨牀畫像：四種不同的“面孔”

研究將自閉症劃分爲四種亞型，分別爲 “社交與行爲挑戰型”“伴發育遲緩的混合型自閉症”“中度挑戰型” 及 “廣泛影響型”。每種亞型在發育、醫學、行爲及精神特徵方面均呈現獨特表現，且關鍵在於其遺傳變異模式存在顯著差異。

1、社交行爲挑戰型(Social and Behavioral Challenges)：

核心表現：具有典型的自閉症核心症狀（顯著的社交困難和刻板行爲），但其發育里程碑（如走路、說話）的達成時間通常與非自閉症兒童相近。

共病特點：這是研究中最大的羣體（約37%），他們高度共患ADHD、焦慮、抑鬱或強迫症等精神障礙。

臨牀印象：這類孩子可能在早期發育速度上不落後，但社交互動和適應行爲的挑戰突出，並常伴隨顯著的情緒行爲問題。

2、發育遲緩混合型(Mixed ASD with Developmental Delay)：

核心表現：存在明顯的發育遲緩（如走路、說話晚於同齡人）。這裡的“混合”指該羣體內部在刻板行爲和社交挑戰的嚴重程度上存在差異。

共病特點：相對獨特的是，他們通常不表現出明顯的焦慮、抑鬱或破壞性行爲（與社交行爲挑戰型不同）。

臨牀印象：約19%的參與者屬於此型。發育遲緩是顯著標志，但情緒精神層面的共病相對較少。

3、中度挑戰型(Moderate Challenges)：

核心表現：具有自閉症核心行爲，但症狀強度普遍低於其他亞型。他們的發育軌跡通常與非自閉症兒童相似。

共病特點：顯著缺乏共患的精神疾病（如焦慮、抑鬱）。

臨牀印象：這是第二大羣體（約34%）。他們可能被評估爲“輕度”或“高功能”，核心症狀存在但相對溫和，且精神共病負擔低。

4、廣泛影響型(Broadly Affected)：

核心表現：面臨最廣泛和嚴重的挑戰，包括髮育遲緩、顯著的社交溝通障礙、刻板行爲。

共病特點：高度共患焦慮、抑鬱、情緒失調等多種精神障礙。

臨牀印象：這是最小的羣體（約10%），但症狀最全面且嚴重，涵蓋了發育、核心症狀和共病等多個維度。

這些研究發現意義重大，因爲這些亞型代表着不同的臨牀表型和預後，而最關鍵的是，我們能夠將其與潛在的獨特生物學機制相聯繫。

亞型背後的獨特遺傳學特徵

數十年來，自閉症研究人員與臨牀醫生一直致力於明確自閉症亞型的精準定義，以助力診斷與治療。自閉症具有高度遺傳性，涉及衆多相關基因。

儘管基因檢測已成爲自閉症診斷的標準流程之一，但目前僅能解釋約20%自閉症患者的病因。本研究採用了與傳統基因發現研究不同的方法，通過識別穩定的自閉症亞型，將其與特定類型的基因突變及受影響的生物學通路相關聯。

例如，“廣泛影響型” 羣體中，具有致病性的新生突變（非父母遺傳的突變）比例最高；而 “伴發育遲緩的混合型自閉症” 羣體更可能攜帶罕見的遺傳性遺傳變異。儘管這兩種亞型的兒童存在一些重要的共同特徵，如發育遲緩和智力障礙，但這些遺傳差異表明，表面相似的臨牀表型背後存在不同的發病機制。

此外，研究人員發現每種亞型所涉及的生物學過程存在差異。觀察到的並非單一的自閉症生物學機制，而是多個截然不同的機制。這也解釋了爲何以往的遺傳研究常常收效甚微——就像試圖拼一幅拼圖，卻沒意識到眼前其實是多幅拼圖混在一起。只有先把個體分到各自的亞型中，我們才能看清完整的圖景和遺傳模式。

自閉症生物學機制在不同時間線展開

研究團隊還發現，不同自閉症亞型中，遺傳異常對大腦發育影響的時間存在差異。基因在特定時間點的開啓與關閉，調控着發育的不同階段。

儘管人們普遍認爲自閉症的遺傳影響主要發生在出生前，但在 “社交與行爲挑戰型” 中（該亞型通常存在明顯的社交和精神問題，無發育遲緩，診斷時間較晚），突變基因在兒童後期纔開始活躍。這表明，對於這類兒童，自閉症的生物學機制可能在出生後才顯現，與他們較晚出現的臨牀症狀相符。

自閉症研究的範式轉變

這是一種全新的範式，爲自閉症遺傳學研究提供了新的起點。研究人員無需再尋求能夠涵蓋所有自閉症患者的生物學解釋，而是可以針對每種亞型，深入探究其獨特的遺傳和生物學過程。

這種轉變可能會重塑自閉症研究與臨牀治療，幫助臨牀醫生預測不同的診斷軌跡、發育路徑和治療效果。定義具有生物學意義的自閉症亞型，是實現神經發育障礙精準醫療願景的基礎。

參考文獻

Aviya Litman, Natalie Sauerwald, LeeAnne Green Snyder, Jennifer Foss-Feig, Christopher Y. Park, Yun Hao, Ilan Dinstein, Chandra L. Theesfeld, Olga G. Troyanskaya.Decomposition of phenotypic heterogeneity in autism reveals underlying genetic programs. Nature Genetics, 2025; 57 (7): 1611 DOI: 10.1038/s41588-025-02224-z

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