突破性研究揭示腦膠質瘤分子亞型穩定性，爲精準治療提供新方向

近日，國際權威期刊《Frontiers of Medicine》發表了中國科研團隊的重要研究成果《成人瀰漫性膠質瘤EM/PM分子亞型的時空穩定性》。該研究首次系統論證了腦膠質瘤中基於EGFR和PDGFRA基因模塊的兩種分子亞型（EM/PM）在腫瘤進展和空間分佈中具有顯著穩定性，爲破解這類惡性腦瘤的治療難題提供了全新視角。

膠質瘤的分子分型困局腦膠質瘤是最常見的原發性腦腫瘤，其侵襲性強、複發率高，即使經過手術、放化療等綜合治療，患者5年生存率仍不足10%。過去十年間，基於基因組學的分子分型（如IDH突變、1p/19q共缺失等）雖改寫了臨牀診斷標準，但始終未能有效指導靶向治療。論文通訊作者江濤教授指出："膠質瘤的高度異質性導致傳統分型在復發時常出現特徵漂移，這使得治療策略如同‘移動靶標’難以奏效。"

2014年，該團隊首次提出EM/PM分子亞型分類體系：EM亞型以EGFR基因模塊主導，呈現神經幹細胞特徵；PM亞型則由PDGFRA模塊驅動，類似少突膠質前體細胞。這種分型跳出了傳統組織病理分級框架，但能否在腫瘤演進中保持穩定尚未驗證。

時空維度下的穩定性驗證研究團隊構建了多維證據鏈：

時間維度：分析來自中國腦膠質瘤基因組圖譜計劃的218對原發-復發樣本，發現92.7%的EM和96.2%的PM病例在復發時保持亞型不變。相較之下，TCGA數據庫顯示傳統分型中31%的IDH野生型膠質瘤在復發時發生分子特徵轉變。空間維度：通過多區域測序技術，證實單個腫瘤內不同部位的EM/PM特徵高度一致。例如某例額葉膠質母細胞瘤，儘管不同區域存在EGFR擴增、TERT啓動子突變等遺傳異質性，但核心分子模塊表達差異小於5%。單細胞層面：整合超萬個單細胞轉錄組數據，發現即便在混合型腫瘤中，惡性細胞仍嚴格遵循EM或PM分化軌跡，如同"細胞身份證"般穩定。復發機制的新認知研究顛覆了"亞型轉換導致復發"的傳統認知：

EM亞型復發時呈現基因組不穩定性升高（如染色體碎裂現象增加2.3倍），伴隨缺氧微環境激活（HIF-1α通路表達上升4.1倍）。PM亞型復發時則突出血管生成異常（VEGF信號上調3.8倍）和免疫抑制（Treg細胞浸潤增加2.5倍）。關鍵發現是：兩種亞型在進展中始終受發育程序約束。EM類腫瘤持續激活Notch信號（與神經幹細胞維持相關），而PM類依賴OLIG2轉錄因子（少突膠質細胞分化關鍵）。臨牀轉化的雙通道路徑該研究爲精準治療開闢新思路：

診斷革新：團隊開發的23基因檢測試劑盒（已獲CFDA批准）可實現術中快速分型。臨牀數據顯示，結合EM/PM分型的患者生存預測準確率提升至82%，較傳統模型提高27%。治療突破：針對EM亞型：EGFR抑制劑聯合DNA損傷修復抑制劑（如奧拉帕利）在類器官模型中使腫瘤縮小率達73%。針對PM亞型：抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）與免疫檢查點抑制劑聯用，在小鼠模型中將中位生存期從29天延長至47天。專家點評與未來展望國際腦腫瘤基因組計劃（ICGC）專家評論稱："這項研究揭示了膠質瘤演化的發育生物學框架，就像發現癌細胞在‘分子牢籠’中掙扎。靶向這些牢籠的鎖鑰，可能實現真正的根治性治療。"研究團隊正推進全球多中心臨牀試驗（NCT04819343），預計2025年公佈首批EM/PM分型指導下的靶向治療數據。

這項由中國科學家主導的突破性研究，不僅改寫了腦膠質瘤的基礎理論範式，更架起了從分子分型到臨牀治療的橋樑，爲攻克"癌王"帶來了新的曙光。

來源: 醫學前沿FrontMed