重磅！新型細胞技術“治癒”糖尿病 距離全面應用還有多遠
《科創板日報》5月11日訊（記者 徐紅）新型幹細胞技術“治癒”糖尿病。
自去年以來業界就不斷有消息傳出，中國科學家團隊通過幹細胞治療，接連實現了1型、2型糖尿病的功能性治癒。
基於前期研究進展，一款由中國科學家開發的幹細胞再生移植療法（E-islet 01）在近期正式獲批臨牀，成爲中國第一個、全球第二個進入臨牀試驗階段的異體通用型再生胰島產品。
而在更早之前的2024年12月，另一款同樣用於治療1型糖尿病、但使用自體體細胞來源的幹細胞再生移植療法——RGB-5088胰島細胞注射液已經獲批臨牀。
值得關注的是，與年初獲批上市的國內首個幹細胞治療藥品——艾米邁託賽注射液，這是一款間充質幹細胞來源的產品不同，E-islet 01和RGB-5088胰島細胞注射液都是一類誘導多能幹細胞產品（iPSC）。
誘導多能幹細胞是一種新型的幹細胞技術，截至目前全球範圍內尚無iPSC衍生的幹細胞產品獲批上市。
科學家們是如何利用iPSC技術來治癒糖尿病的？糖尿病如果被治癒了，那麼整個糖尿病用藥市場會不會因此被顛覆？......隨着多個iPSC衍生胰島幹細胞產品在國內陸續進入臨牀，這些問題也牽動了很多人的心。
▌中國科學家開發新型再生胰島產品治療糖尿病
事實上，和肝移植、腎移植等器官移植手術一樣，通過胰島移植實現糖尿病的功能性治癒早在二十多年前就可以實現。
2000年，加拿大Shapiro團隊建立了埃德蒙頓方案，將人胰腺組織供體中的胰島在體外分離以後，移植入1型糖尿病（T1DM）患者體內，可以使其完全脫離外源胰島素注射，血糖恢復至正常水平。
胰島移植也被認爲是目前治療T1DM最有潛力的方法。2023年6月，美國FDA批准了同種異體胰島療法Lantidra的上市申請，用於治療T1DM，這是全球首款從人供體獲取胰島用於糖尿病治療的細胞產品。
不過，這種從捐獻者的胰腺中提取胰島組織進行移植的傳統方法，往往會受限於人供體器官嚴重不足等問題，還遠遠無法滿足臨牀的巨大需求。
爲此，科學家們一直在積極探索新的胰島細胞來源，包括利用人胚胎幹細胞（ESCs）或者誘導多能幹細胞技術培養胰島細胞等。
其中，誘導多能幹細胞（iPSC）技術在近年來尤其備受矚目。這項技術曾在2012年獲得諾貝爾獎，其核心原理的是將我們身體中已經分化好的成體細胞，比如皮膚細胞、血液細胞等進行“重編程”，讓它們回到類似胚胎幹細胞的多能狀態，從而擁有了分化成各種細胞類型（如胰島細胞）的神奇能力。因此iPSCs又被稱爲人造胚胎幹細胞。
在過去，人胚胎幹細胞曾是研究的重點，但由於胚胎幹細胞的獲取涉及倫理問題，其應用因此受到限制，而誘導多能幹細胞技術不需要用到胚胎細胞或者卵細胞，所以不存在這些倫理上的爭議。
“此外，iPSC技術還是一個更容易成藥的方向。簡單來說，就是利用這種技術可以人爲地標準化生產具有多向分化潛能的多能幹細胞。”
“對比現在很多研究是利用間充質幹細胞治療糖尿病，雖然間充質幹細胞的來源比較廣泛，但需要從骨髓、脂肪、皮膚、臍帶血等各種組織中獲得和提取，提取還存在一定的不便之處。”泰康資產投資總監段錚向《科創板日報》記者解釋稱。
公開報道顯示，此次獲批臨牀的E-islet 01，其創新性就在於是將健康供體來源的血液細胞通過iPSC技術轉化爲內胚層幹細胞，再以內胚層幹細胞爲原材料製備出與健康胰島結構、功能一致的再生胰島。
內胚層幹細胞的優勢是在體內不會增殖致瘤，還能高效精準分化爲胰島、肝臟等細胞，是理想的細胞原材料。
在臨牀應用中，其輸注過程也十分簡便。“患者僅需局部麻醉，通過一個小穿刺將其輸注到肝臟的門靜脈中，這些細胞就能夠定植，並開始發揮功效。”據上海長征醫院副院長、器官移植中心主任殷浩介紹。E-islet 01正是殷浩教授團隊與中國科學院程新教授團隊長達十餘年的潛心研究成果。
除此之外，國內還有另一支研究團隊同樣以獨特的“中國方案”，爲構建更安全的iPSCs做出了重要貢獻。
昌平實驗室、北京大學鄧宏魁團隊開創性地開發了化學小分子誘導技術，並利用該技術實現了人自體脂肪細胞向胰島細胞的重編程。
鄧宏魁教授與杭州瑞普晨創科技有限公司聯合研發的這一“自體生長的糖尿病療法”， 也就是瑞普晨創的RGB-5088胰島細胞注射液已於2024年12月獲批進入臨牀，是國內首個用於治療1型糖尿病的多能幹細胞產品獲批臨牀實驗 。
據杭州瑞普晨創公司相關研發人員此前在接受媒體採訪時介紹稱，這項技術的重大創新之處在於獲得多能幹細胞的方式。和獲得諾貝爾獎的日本科學家的方案相比，化學小分子誘導技術不需要轉基因，因此更加接近自然再生的過程，也更加安全可控。
▌療效喜人！患者治療後可擺脫藥物依賴
一直以來，製藥企業靠着生產治療糖尿病的藥物如胰島素、口服降糖藥等，賺得盆滿鉢滿。糖尿病患者還需要用到很多的醫療器械，包括血糖儀、胰島素泵等。
所以如果糖尿病被治癒，那幾乎就是在醫療行業裡投下了一顆重磅炸彈，將引發一連串的行業大變革。
“我們在看到幹細胞治癒糖尿病的相關新聞之後，確實很關注，公司內部還專門組織召開了研討會評估影響。”在收到《科創板日報》記者的採訪問題之後，有胰島素生產企業這樣回覆稱。
那麼，iPSC衍生的幹細胞產品治療糖尿病效果到底如何？
目前來看，雖然在國內已經開展的臨牀前研究中，接受治療的患者數量還有限，但這些患者都取得了不錯的療效，治療後基本能夠停藥或停止注射胰島素。
2021年7月，殷浩教授團隊曾利用自體幹細胞再生療法成功治癒了一位有25年病史的2型糖尿病患者。術後第11周，這名患者便脫離了外源胰島素用藥，口服降糖藥逐步減量，48周後則實現了徹底停藥。
截至去年5月，近兩年半的術後隨訪數據顯示，這名患者再未出現低血糖或嚴重的高血糖發作。
4個月後，2024年9月殷浩團隊再次披露，團隊利用相關療法，進一步成功治療了多位脆性1型糖尿病患者，幫他們穩定了血糖調控，並徹底脫離了胰島素治療。
鄧宏魁團隊則是通過化學重編程幹細胞再生療法，讓一名1型糖尿病患者獲得了功能性治癒。據最新消息，這名患者在移植完成75天后就不需要再打胰島素，並穩定持續近2年。臨牀試驗中的另外兩名患者也已超過一年無需外源性胰島素維持。
從事iPSC幹細胞研究多年的李琴（化名）認爲，這樣的結果稱得上激動人心。但中國患者目前積累的治療數據整體而言依然不夠，一般1期臨牀試驗至少要做到9~15名患者，才能初步說明一些問題，所以對此將繼續保持密切關注。
“不過從胰島替代的角度來說，哪怕只是減少胰島素的使用，說明植入的再生胰島也是能夠分泌胰島素的，可以起到補充和調節作用。不能完全停藥大概率是因爲再生胰島的移植量或存活量還不夠，但這是能夠調整的。有些臨牀之所以做得好，可能是前期這個量摸得更好更準。”李琴告訴《科創板日報》記者。
▌距離全面應用還需哪些突破？
儘管iPSC技術在糖尿病治療方面展現出巨大潛力，但在段錚看來，這種治療離真正的治癒還是有一定距離。
"我們認爲的‘治癒’是患者在治療以後，就可以完全像正常人一樣，但實際上並非如此。”他說，一方面，即使治療後可以不再口服降糖藥或打胰島素，但爲了保護移植的胰島細胞免受免疫排斥，患者在手術之後通常還需要長期服用免疫抑制劑。
“和iPSC幹細胞治療顱內神經系統疾病，一般只需要服用6-12個月的免疫抑制劑不同，iPSC再生胰島移植治療1型糖尿病往往需要服用更長時間的免疫抑制劑。如果一直服用免疫抑制劑，可能也會帶來一些其他問題，包括容易感染等。”李琴告訴《科創板日報》記者。
這樣一來，對於患者來說，就需要全面評估治療的獲益和風險。而通過公開報道，我們也可以看到，接受這種全新療法的幾名中國患者的病情都比較嚴重，包括曾接受過腎移植，長期依賴胰島素但血糖控制依然不佳，曾多次出現危及生命的低血糖狀態等。
“除此之外，患者接受一次治療後也不是一勞永逸了。”段錚進一步向《科創板日報》記者指出，儘管服用免疫抑制劑可以最大程度地保護新植入的胰島細胞，但它們依然會因免疫系統的攻擊而逐漸減少，因此患者往往就需要再次移植。
“而再次移植之後，效果是否會像首次移植那樣好，免疫系統是否會因此產生不同的免疫反應，這些依然還是未知。”段錚說道。
更重要的是，由於iPSC的生成和分化技術複雜，因此成本高昂，對於糖尿病患者來說，可能一次移植的費用就已經難以負擔，更別說是反覆移植。
李琴告訴《科創板日報》記者，除了糖尿病以外，現在iPSC技術在心血管疾病（如中風偏癱）、神經退行性疾病（如帕金森等）、眼科兒科等領域都有很多的研究。儘管業界熱情很高，但在她看來，目前不少產品的成本都還比較高。
“事實上，不止是糖尿病，iPSC幹細胞治療其他很多疾病都會面臨成本的問題，比如有人用iPSC來源的再生毛囊治療脫髮，但一次治療可能就要上百萬。還有研究人員利用iPSC技術破解了血小板量產難題，成本同樣非常之高。”李琴表示。
作爲一項年輕又極具潛力的前沿生物技術，段錚贊同這項技術距離全面廣泛應用還需要時間，但他對於iPSC治療糖尿病的遠期前景依舊看好。
“就像單克隆抗體技術，這同樣是生物技術領域的一項重大突破，曾獲得1984年的諾貝爾生理學或醫學獎。但隨着技術的不斷髮展和成熟，單克隆抗體藥物的價格越來越平民化，如今已經得到很好的普及。”段錚說。