英媒：新試驗有望揭示人體生物鐘運作奧秘

參考消息網8月27日報道 英國《新科學家》週刊網站7月28日刊登題爲《革命性新試驗如何釋放人體生物鐘的力量》的文章，作者是琳達·格迪斯，內容編譯如下：

有些人會看手錶；有些人會使用智能手機應用程序或觀察太陽的位置。然而，雖然這些方法可以告訴你現在幾點，卻無法揭示你的內部時間——也就是你細胞和組織中生物鐘的狀態。這就解釋了爲什麼我會站在鏡子前，拔下頭髮，把它們球根狀的根部浸入一小管緩衝溶液中。等這些頭髮在德國的實驗室進行分析後，我就能知道自己體內的時間。

數世紀以來，我們在健康和醫學領域一直缺少一個關鍵要素——生物鐘。在過去的數十年裡，研究人員發現，我們的情緒、新陳代謝、運動表現和認知能力會在24小時中發生變化，而生物鐘紊亂與越來越多的健康問題有關，從2型糖尿病到癌症。此外已經明確，在一天中的不同時間服用藥物或進行干預會顯著改變其療效和副作用，超過半數的藥物會受到我們的內部生物鐘(也稱爲晝夜節律)的影響。

然而，由於缺乏快速準確讀取生物鐘的方法，我們利用這些洞察力的能力受到了限制，這甚至可能對我們造成傷害。目前正在開發的一系列檢測有望改變這種狀況，這些檢測承諾通過唾液或血液樣本，甚至像我寄往德國的毛細胞樣本，來幫助我們瞭解體內的生物鐘。其中一項檢測已經上市。這些檢測結合起來，可能會引發一場醫學革命。

時間療法

生物週期節律是體內組織活動自然波動的現象，由人體生物鐘驅動——更確切地說，是由我們體內每個細胞中運行的數萬億個生物鐘驅動的。

美國西北大學的羅斯瑪麗·布勞恩說：“如果你觀察不同組織中基因的表達情況，你會發現它們在一天中的不同時段做着不同的事情，而這些基因的活動取決於該組織中生物鐘的節律。”

這些生物鐘由一組生物鐘基因控制，這些基因會在少量生物鐘蛋白中產生每日波動，而這些波動又反過來影響無數其他基因的活動。事實上，2014年，賓夕法尼亞大學藥理學教授約翰·霍格尼施領導的研究人員發現，43%的小鼠基因具有節律性表達。此外，研究還顯示，美國100種最暢銷藥物中有56種，以及世界衛生組織基本藥物(全球每家醫院都應配備的藥物)中的類似比例，都以24小時中節律波動的蛋白質爲靶點。

這些結果支持了時間療法的理念——即在藥物最可能發揮療效且最不易引發副作用的時段給藥。一些臨牀證據也支持這種方法，其中抗癌藥物在這方面尤爲突出。

法國巴黎-薩克雷大學的弗朗西斯·萊維通過傳統中醫對生物節律的理念產生了興趣，中醫認爲不同器官的活力在一天中的不同時段達到峰值。萊維開始在癌症研究中探索這一理念，並認識到健康細胞通常只在一天中的特定時間分裂，而癌細胞則會持續分裂。由於許多化療藥物針對的是快速分裂的細胞，他推斷，在健康細胞處於休眠狀態時給藥，可以實現更大劑量的給藥，並減少副作用。

最初在小鼠身上進行的試驗證實了這一點，研究人員隨後又對晚期卵巢癌女性進行了一項小規模臨牀試驗。該研究發表於1990年，提出如果女性在早上6時而不是下午6時接受化療藥物，可以顯著減少噁心和疲勞等副作用。

此後，萊維及其團隊針對其他藥物在不同類型癌症中的生物節律療法進行了進一步試驗。根據2022年對18項此類試驗的綜述，大多數試驗顯示毒性降低，同時藥物的療效得以保持。

其他醫學領域也報告了類似的結果。例如，與上午相比，心臟在下午接受手術的耐受性可能更好；季節性流感疫苗在上午9時至11時之間接種產生的抗體數量是6小時後接種的四倍。

英國華威大學病理生理學分子鐘實驗室主任羅伯特·達爾曼說：“不僅藥物作用於靶點的機制受生物鐘影響，而且有證據表明，藥物進入體內和代謝排泄的方式也會因時間而異。”

萊維指出，即便如此，“有些研究並未顯示出預期的療效”。一種可能的解釋是每個參與者的生物鐘設定略有不同。他說：“到目前爲止，時間療法已經根據人羣的平均晝夜節律調整了治療方案。但患者之間的節律時間可能相差多達12小時。”

德國漢堡醫學院的安傑拉·雷洛吉奧說，或許，時間療法不僅是在正確的時間使用正確的藥物，還在於爲每位患者選擇正確的時間。“問題在於你需要能夠測量(內部)時間。”

內部時間

到目前爲止，評估內部時間的黃金標準是記錄個體何時開始從腦垂體釋放一種名爲褪黑素的激素，這通常發生在自然入睡前2至3小時。這一夜間事件由大腦中名爲視交叉上核的中央生物鐘控制，其職能是使我們組織中的數十億個生物鐘彼此同步，並與外界時間同步。

褪黑素的釋放被認爲是這些同步信號之一，幫助身體過渡到夜間模式，因此測量這一事件的開始時間就好比聆聽午夜鐘聲敲響的時間。

測量“暗光褪黑素初始釋放時間”雖然有用，但記錄起來相當繁瑣。這需要從下午晚些時候開始，每30分鐘採集一次血液或唾液樣本，而且由於強光會抑制褪黑素的釋放，受試者理想情況下需要在整個過程中待在黑暗的房間裡。之後，樣本必須送至實驗室進行處理，因此可能需要數天或數週才能確定一個人的內部時間。

這種難以確定內部時間的現象阻礙了晝夜節律醫學的科學進步。然而，研究人員一直在研究替代方案。鑑於生物鐘基因及其調控基因的產物在一天中的不同時間會發生波動，科學家們一直在體液和組織中尋找能夠可靠推斷人體內部時間的蛋白質或其他“生物標記”。

然而，目前像我這樣的消費者能夠獲得的唯一檢測方法是德國“生物鐘”公司提供的頭髮檢測服務。

我的檢測結果表明，我屬於中間型，或者說“鴿子型”，我的身體在晚上9時30分左右開始增加褪黑素的釋放。大約兩小時後，褪黑素的濃度達到一定水平，我的身體就會切換到睡眠模式，這意味着我應該在午夜左右自然感到疲倦。“生物鐘”公司建議我此時嘗試開始睡眠，並應努力在早上8時左右醒來。

作爲一本關於晝夜節律書籍的作者，我對此並不感到特別驚訝。這也符合我自然選擇的就寢和起牀時間，如果不是因爲工作日我不得不將鬧鐘設爲早上7時，以便叫孩子們起牀上學的話。

生物標記

然而，我並非“生物鐘”公司真正的目標客戶。德國沙裡泰大學醫院的時間生物學家、該公司科學顧問委員會成員伯特·邁爾稱，大多數購買該檢測的人都有睡眠問題。“某些類型的失眠與生物鐘紊亂有關，在這種情況下，我們可以幫助客戶調整生物鐘，或告知他們如何強化生物鐘。”

生物標記檢測在臨牀試驗中也能夠發揮作用。今年晚些時候，萊維希望啓動一項時間療法試驗，讓242名非小細胞肺癌患者接受免疫化療。大多數患者將被隨機分配接受上午或下午治療，但一個亞組將通過德國報時者公司的唾液檢測評估其內部節律，以確定個性化給藥時間能否進一步提升療效。在最近的一項試驗中，萊維及其同事發現，在上午11時30分之前對患者進行治療，癌症總生存率接近翻倍。萊維說：“如果我們能通過上午治療而非下午或晚上治療將患者生存率提升一倍，那麼我預計，通過個性化用藥時間，我們至少應該能將這一數字再翻一番。”

生物標記檢測還有第三種可能的用途。在過去十年間，越來越多的證據表明晝夜節律紊亂會對人們的健康造成危害，與精神和神經系統疾病、癌症、2型糖尿病、肥胖症和心血管疾病等均存在關聯。節律紊亂通常發生在人體內部生物鐘失去同步的時候，它可能是由輪班工作、光照時間不當或因作息時間不規律導致的社交時差引起的。

美國猶他大學的克里斯托弗·德普納說：“晝夜節律失調與現代社會的許多健康問題密切相關。如果我們能夠有效地測量生物標記，那麼就將能擴大我們研究的覆蓋人羣。最令人興奮的是，我們可以將這些檢測應用於現實世界中的輪班工作者，瞭解他們的生物鐘是如何隨着不同的輪班安排而變化的。這讓我們可以制定干預措施，以幫助他們降低健康風險。”

例如，研究人員正在探索限制人們的進食時間或夜班期間接觸的光線類型，是否有助於減輕輪班工作對健康的部分有害影響。

然而，目前可用或正在開發的檢測方法在提供信息方面存在一定侷限性，因爲樣本必須送到實驗室進行處理，而不能實時提供結果。

另一個有用的補充功能是，生物標記檢測是否能夠評估各個器官的節律及其同步程度。雖然我們的生物鐘會逐漸適應工作班次或時區變化導致的光照模式變化，但它們的調整速度不同，這可能導致我們的腸道節律與大腦節律失衡，進而引發其他問題。這種持續的失調被懷疑是輪班工作導致一些不良健康影響的幕後黑手。

德普納說：“如果有分子標記能夠反映肝臟、胰腺、肌肉以及所有其他特定組織中正在發生的事情，那麼問題來了：我們能否利用這些信息來嘗試設計干預措施，以幫助更好地協調它們？”

換句話說，第一代生物鐘檢測在解讀我們體內時間以指導生活方式或改善醫療保健方面，僅僅是揭開了冰山一角。但研究人員認爲這些檢測是一個良好的開端。如果說過去20年(的檢測)凸顯了生物鐘對人類健康的重要性，那麼未來的檢測有望揭示生物鐘運作的奧秘，讓我們能夠微調生物鐘的運轉，確保所有人都能健康地生活。（編譯/張琳）