乙肝治療呼喚更有效的創新藥 多靶點聯合療法脫穎而出

財聯社4月13日訊（記者 鄭炳巽）當前，包括中國在內，全球的慢性乙肝（CHB）患者數量超過2.5億人，且每年新發病例維持在高位。世界衛生組織（WHO）曾提出到2030年消除病毒性肝炎公共衛生危害的目標，2024-2026年將是全球乙肝防控的窗口期。

目前，普遍應用於慢性乙肝一線治療的是核苷（酸）類藥物，雖服用方便、副作用小，且有多款藥物獲批上市，但卻難以爲用藥乙肝患者提供持久的免疫學控制。全球範圍內仍未批准任何藥物或方案用於乙肝治癒，市場亟需乙肝治癒創新藥。

值得一提的是，國內已有多家創新藥企業開展乙肝功能性治癒的研究，在這其中，市場尤其關注廣生堂（300436.SZ）的佈局，其提出的“登峰計劃”構思領先世界，旨在通過創新藥GST-HG131、GST-HG141及現有NAs藥物多靶點聯合用藥，臨牀治癒乙肝，相關臨牀研究於近期取得新進展。

市場亟需更有效的創新療法

據WHO發佈的《2024年全球肝炎報告》（下稱《報告》）估計，2022年全球有2.54億人患有慢性乙肝感染，約有110萬人因引發的肝硬化、肝細胞癌導致死亡。同時，每年有120萬新發慢性乙肝感染者。反觀國內，據《中國衛生健康統計年鑑（2022）》，2021年我國共有2800萬乙肝患者，自2017年以來每年乙肝新發患者基本維持在100萬人左右。

此前，WHO提出到2030年消除病毒性肝炎公共衛生危害的目標，包括將乙肝新發感染減少90%，乙肝導致的死亡減少65%，乙肝診斷率和治療率分別達到90%和80%。

然而，2022年，全球乙肝的診斷率和治療率分別爲13.4%和2.6%，遠低於WHO提出的目標。與之類似，目前我國慢性乙肝的診斷率和治療率也僅爲22%、15%，且因爲乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的原發性肝癌和肝硬化患者比例高達80%和60%。

《報告》指出，2024-2026年是全球乙肝防控的窗口期，預估仍有4000萬乙肝患者需接受治療，以實現全球防控病毒性肝炎的目標。另據弗若斯特沙利文統計數據，預計到2030年，我國乙肝病毒藥物市場規模將突破700億元。

目前，在乙肝治療上，慢性乙肝患者治癒分爲“完全治癒”和“臨牀治癒”（即功能性治癒）。

其中，完全治癒指血清HBsAg（乙肝表面抗原）檢測不到，但是以當前的治療手段較難實現這一目標。相比之下，功能性治癒指患者在治療後病情得到有效控制，可以擺脫長期服藥的困擾，迴歸正常生活，是國內外公認的理想治療目標。

遺憾的是，目前，直接抗病毒藥物或免疫調節劑單獨使用均無法有效清除乙肝病毒實現以停藥爲目的的功能性治癒，全球範圍內尚無批准任何藥物或方案用於乙肝治癒。

據國信證券，在針對慢性乙肝患者的一線治療方面，現階段的主流藥物爲核苷（酸）類藥物，因其使用方便且耐受性良好，目前約有80%以上接受抗病毒治療的患者應用核苷（酸）類藥物治療。市面上，已有包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋等在內多款藥物上市。

然而，由於核苷（酸）類藥物無法直接抑制cccDNA（共價、閉合、環狀DNA分子，對乙肝病毒的複製具有重要意義）的轉錄活性，從而無法有效抑制HBsAg的表達，該療法難以獲得持久的免疫學控制，停藥後複發率高，患者需要長期/終身用藥。

換言之，乙肝實現完全治癒仍爲當前醫學界的重難點問題，市場亟需乙肝治癒創新藥。

領先行業的多靶點聯合療法

值得注意的是，在挑戰功能性治癒乙肝方面，國內多家創新藥企業均有所動作。在這過程中，廣生堂的佈局尤其值得關注。

2015年，正式登陸創業板的廣生堂明確開啓向創新藥企轉型戰略，全面啓動肝臟健康和抗病毒領域的創新藥研發。同年，廣生堂啓動了乙肝臨牀治癒路線圖“登峰計劃”，通過旗下乙肝創新藥GST-HG131、GST-HG141及現有核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物NAs多靶點聯合用藥，臨牀治癒乙肝。

廣生堂表示，該開發構思與2017年美國肝病研究學會（AASLD）和歐洲肝臟研究學會（EASL）關於乙肝治療終點的共識聲明吻合，且更早提出並付諸實施。

近期，廣生堂對外宣佈，GST-HG131聯合GST-HG141的II期臨牀研究正式被納入優化創新藥臨牀試驗審評審批試點項目之後不久，收到國家藥監局臨牀試驗批准，GST-HG131聯合GST-HG141擬針對核苷（酸）類似物NUC經治乙肝患者，挑戰臨牀治癒乙肝。

資料顯示，GST-HG131是乙肝口服表面抗原抑制劑，能使HBV mRNA去穩定和發生降解，從而阻斷HBV mRNA的表達，有效抑制HBsAg合成。目前，全球範圍內尚無同類產品上市，GST-HG131爲唯一進入臨牀II期的口服表面抗原抑制劑，廣生堂擁有其全球自主知識產權。

GST-HG141（奈瑞可韋）是新型乙肝核心蛋白或核衣殼調節劑，屬於全新機制的在研抗乙肝病毒的一類新藥。同樣地，全球範圍內尚無同類產品上市。早在2024年12月，GST-HG141已經被國家藥審中心納入突破性治療品種名單。

廣生堂透露，GST-HG131片對HBsAg具有顯著抑制作用，GST-HG141片對HBV DNA和pgRNA（前基因組RNA）具有顯著抑制和耗竭作用，兩者在抗病毒機制上預計存在協同互補。

據瞭解，爲了推進登峰計劃，廣生堂近年來加大在創新藥研發領域投入，2021-2023年研發費用分別爲6898.95萬元、1.85億元、1.33億元，佔營收比例分別爲18.62%、48.08%、31.45%。

爲了保證乙肝創新藥的順利研發，廣生堂於本月初發布定增方案，擬募集總金額不超過9.77億元，並計劃將其中約5.98億元募資用於“創新藥研發項目”。創新藥項目包括GST-HG141的III期臨牀研究及上市註冊項目、GST-HG131聯合GST-HG141的II期及III期臨牀研究及上市註冊項目。

廣生堂表示，鑑於市場亟需乙肝治癒創新藥，公司開展針對乙肝臨牀治癒的GST-HG131聯合GST-HG141研發具有必要性。