新方法發現新複製DNA中的‘超可及’窗口：看見未知

在人體中，DNA（脫氧核糖核酸）一直在持續複製，每天的複製次數多達數萬億次。每當細胞分裂時——無論是爲了修復受損組織、替換衰老細胞，還是僅僅爲了幫助身體生長——DNA都會被複制，以確保新細胞攜帶相同的遺傳指令。

但是人類生物學的這一基本方面一直未被充分理解，主要是因爲科學家缺乏密切觀察這種複雜複製過程的能力。之前的觀察嘗試依賴於破壞DNA結構的化學物質，或者只能捕捉短片段DNA的方法，所以無法呈現全貌。

在一項發表於《細胞》雜誌的研究裡，格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的科學家們在解決這一問題上取得了重大飛躍，他們採用了一種將長讀長DNA測序與預測性人工智能模型相結合的新方法。通過這種方法，他們對新DNA複製形成後的數分鐘和數小時內發生的情況有了新的認識。

“這一直是一個長期存在的生物化學問題，因爲負責複製的機制實際上會破壞所有現存的DNA結構，而這種結構必須在新細胞中忠實地重新建立起來，”領導這項研究的格拉德斯通研究所研究員維賈伊·拉瑪尼（Vijay Ramani）博士說，“爲了理解這是如何實現的，我們需要創造一種新的方法來繪製複製前後的DNA結構圖譜。”

拉瑪尼站在被稱爲單細胞基因組學的技術浪潮的前沿，該技術旨在從單個細胞和分子層面探究基因組功能。他和他的團隊已經開發出許多用於探究基因組功能的新方法，目的是瞭解調節健康或導致疾病的分子步驟。

在這項新研究中，該團隊提出了一種名爲RASAM（“複製感知單分子可及性圖譜”的縮寫）的方法。利用這個工具，他們有了一項驚人發現：大片段新形成的DNA會長達數小時處於‘超可及’狀態——這意味着DNA可以被其他蛋白質輕易接觸到，包括那些參與基因調控的蛋白質。

拉瑪尼說：“我們本以爲這種程度的可及性會導致基因組紊亂，但事實並非如此。”

與被安全地包裝在稱爲核小體的單位中的成熟DNA不同，該團隊發現，新合成的DNA在複製後的許多小時內部分處於解旋狀態並保持“鬆散”。

拉瑪尼說：“我們能發現這種情況，這是全新的發現。這對我們對生物學的基本理解具有重要意義，對許多疾病的新藥研發也具有重要意義。”

例如，拉瑪尼解釋說，在以細胞快速分裂爲特徵的癌症中，一種藥物可能通過在細胞複製後的短暫狀態下與細胞接觸來殺死這些細胞。或者，科學家們可以利用這種可接近的時期以預防疾病的方式影響基因表達。

通過他們的實驗，拉瑪尼（Ramani）及其團隊——包括主要作者梅根·奧斯特羅夫斯基（Megan Ostrowski）（拉瑪尼實驗室的一名研究助理）和馬蒂·楊（Marty Yang）博士（一名生物信息學研究員）——還表明，在基因表達過程開始的DNA鏈特定位置上，可及性的增加是被調控的。

然而，在研究過程中，許多問題仍未得到解答，並且又出現了新的問題，包括新形成的細胞是如何受到保護的。這些爲拉瑪尼提供了新的研究方向。

拉瑪尼說：“我喜歡這項工作的地方在於，它完全是關於促成發現的方法。作爲生物學家，我們受……擺佈我們所能觀察到的東西。我們治療疾病和做出可行的決策的能力取決於我們測量的精確程度。這就是爲什麼這些新工具和方法如此重要。我們現在能夠看到以前看不到的基因組區域。”

更多信息： 梅根·S·奧斯特洛夫斯基等人，新複製的哺乳動物染色質的單分子可及性圖譜，《細胞》（2024年）。DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.039

由格萊斯頓研究所提供

這篇報道最初發表於Phys.org。訂閱我們的時事通訊，獲取最新科技新聞動態。