“頭對頭”大戰開啓！恆瑞、康方、翰宇、石藥等本土企業硬剛MNC
來源：醫藥經濟報
想要證明產品的療效“更優”，單純拿出使用安慰劑作爲對照的試驗數據早已不具說服力，挑戰標準療法開展“頭對頭”臨牀試驗漸成趨勢。
近日，恆瑞醫藥在clinicaltrials.gov首次公示了一項HRS-5965膠囊對比依庫珠單抗注射液治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH）患者的療效和安全性的多中心、隨機、開放標籤、活性對照III期臨牀研究（NCT06593938）。
HRS-5965是一種補體B因子（CFB）抑制劑，可通過抑制補體系統的過度激活，抑制補體系統介導的溶血。而阿斯利康開發的依庫珠單抗是全球首個獲批的C5補體抑制劑，通過選擇性抑制末端補體C5的激活來發揮作用，在國內獲批用於治療成人和兒童陣發性睡眠性血紅蛋白尿症和非典型溶血性尿毒症綜合徵。
作爲中國領先的製藥企業，恆瑞醫藥在頭對頭試驗方面展現了其研發實力和創新精神。除了依庫珠單抗，恆瑞醫藥還啓動了恩美曲妥珠單抗、帕博利珠單抗、拉帕替尼的“頭對頭”臨牀試驗。事實上，不僅是恆瑞醫藥，康方生物、翰宇藥業、石藥集團等也都走上“擂臺”，強勢發起“頭對頭”大戰。
在業內看來，“頭對頭”不僅展示了中國藥企的研發實力，也體現了它們進軍國際市場的野心。隨着中國創新藥行業的快速發展，越來越多的藥企開始敢於挑戰國際市場上的重磅藥物，希望通過頭對頭試驗證明自己產品的臨牀價值和市場競爭力。
另一方面，“頭對頭”試驗的增多也反映了中國創新藥行業從規模擴張到高質量增長的轉變，以及監管機構對臨牀試驗要求的提升。未來，開展“頭對頭”臨牀研究，可能會成爲中國創新藥產業擁抱國際市場、創造價值的必經之路。
實力與財力的較量
國產創新藥“頭對頭”戰績閃耀
“頭對頭”研究指的是非安慰劑對照的試驗，是將臨牀上已經使用的治療藥物或治療方法作爲對照進行的臨牀試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的直接較量。
“做這一類頭對頭研究，不光得有勇氣，真的要有過硬的藥物纔敢做這個事情”。有業內人士指出，開展“頭對頭”全球性研究不僅需要差異化的藥物，更需要高瞻遠矚的戰略佈局和堅定投入。由於難度大、投入大、風險較高，過去國內少有企業直接發起“頭對頭”的更優效性研究。
直到2022年，百濟神州開發的BTK抑制劑的澤布替尼“頭對頭”勝強了生/艾伯維的伊布替尼，並在2023年成爲國產首個“十億美元分子”。澤布替尼開啓首箇中國本土新藥與國外重磅藥物的頭對頭臨牀試驗，這一臨牀試驗模式才逐漸被更多的人所熟知。澤布替尼之後，頭對頭臨牀研究在國內進入加速期。
隨着國內藥物臨牀研究逐步與國際接軌，“頭對頭”全球性研究正成爲國內頭部創新藥企的關鍵指標。據不完全統計，由中國本土藥企發起的III期頭對頭臨牀試驗的數量，2020年僅有2項，2021年增長至7項，2022年增長至8項。2023年僅上半年，國內藥企就已經佈局了8項頭對頭臨牀試驗。
其中，針對大熱的PD-(L)1靶點，本土藥企在“頭對頭”擂臺上更是打得熱火朝天。
今年8月，藥物臨牀試驗登記與信息公示平臺顯示，康方生物啓動了依沃西單抗（AK112）聯合化療對比度伐利尤單抗聯合化療一線治療晚期膽道癌的頭對頭III期臨牀試驗。這是依沃西單抗的第4項頭對頭III期研究。
依沃西單抗是康方生物開發的一款first in class（全球首創）PD-1/VEGF-A雙抗，可同時阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合以及VEGF與VEGF受體的結合。2022年12月，Summit Therapeutics與康方生物達成協議，以50億美元的總交易額獲得該藥物在美國、加拿大、歐洲和日本的開發和商業化權益。
2024年5月，依沃西單抗在中國獲批上市，用於聯合化療治療經EGFR-TKI治療後疾病進展的攜帶EGFR突變的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（nsq-NSCLC）。此前，康方生物已開展3項依沃西單抗的頭對頭III期研究，分別是：
AK112-303研究（n=388）：依沃西單抗單藥對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1陽性的局部晚期或轉移性NSCLC；
AK112-306研究（n=396）：依沃西單抗聯合化療對比替雷利珠單抗聯合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC；
HARMONi-3研究（n=400）：依沃西單抗聯合化療對比帕博利珠單抗聯合化療一線治療轉移性鱗狀NSCLC。
其中，AK112-303研究已於今年5月達到主要終點。藉此，依沃西單抗也成爲全球首個且唯一一個在III期單藥頭對頭臨牀研究中證明其療效顯著優於帕博利珠單抗的藥物。
與此同時，已向K藥發起“頭對頭PK”的還有樂普生物的普特利單抗（非鱗NSCLCⅡ/Ⅲ期臨牀）、百濟神州的替雷利珠單抗＋抗Tigit單抗聯合療法（NSCLC Ⅲ期臨牀）、恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗＋法米替尼聯合療法（NSCLC Ⅲ期臨牀）、正大天晴的TQB2450＋安羅替尼聯合療法（NSCLC Ⅲ期臨牀）、信達生物的信迪利單抗（NSCLC Ⅱ期臨牀）等。
與K藥開展“頭對頭”Ⅲ期臨牀試驗的產品
對於中國藥企來說，發起“頭對頭”試驗研究意味着巨大的勇氣，因爲這不僅需要面對高昂的研發成本，還伴隨着巨大的失敗風險。
據瞭解，百濟神州的澤布替尼與伊布替尼進行的頭對頭臨牀試驗中，僅購買對照藥物就需要花費數十億元。當時伊布替尼在美國的定價對患者當時爲80萬元/年，患者用藥時間長達幾年。在臨牀試驗入組的652名患者中，超半數需要伊布替尼。
而且，一旦試驗未取得積極效果，新藥物可能會失去市場機會。因爲挑戰第一名失敗，不可能證明挑戰者就是第二名，也不可能證明挑戰者就是合格的。做不了成功者，就只能做失敗者，沒有任何折中的空間，這就是頭對頭臨牀試驗的“殘酷”之處。也正因如此，過去少有藥企願意冒着如此大的風險去做頭對頭臨牀試驗。
那麼爲何如今國內創新藥企卻開始敢於下定決心推進頭對頭臨牀研究？這背後是中國藥企研發實力的提升，以及國內外市場競爭的加劇，頭對頭試驗被視爲中國創新藥走向全球化的必經之路。不僅是爲了打開海外市場，也是爲了滿足監管機構的要求，並適應國內市場的變化。
政策倒逼開展“頭對頭”
中國創新藥發展必經之路
2021年11月，CDE正式發佈《以臨牀價值爲導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》。在“對照藥的選擇”中，CDE指出：應該儘量爲受試者提供臨牀實踐中被廣泛應用的最佳治療方式/藥物，而不應該爲了提高臨牀試驗成功率和試驗效率，選擇安全性和/或有效性不確定，或已被更優的藥物所替代的治療手段。
這也意味着，試驗藥物需要與已上市的首選標準治療藥物進行“頭對頭”研究。在醫藥大環境疊加政策的驅動下，創新藥研發門檻進一步提高的同時，也將倒逼國內創新藥企廣泛開展“頭對頭”研究。
從國內企業開展的頭對頭研究中可以發現，這些試驗集中在市場競爭激烈的領域，而且選擇的對比藥物爲同機制靶點。除了上述提及的PD-(L)1外，還有近些年大熱的GLP-1。
今年9月，CDE官網顯示，翰宇藥業啓動一項III期臨牀研究，在肥胖患者中比較HY310注射液與原研司美格魯肽注射液（諾和盈）治療44周的療效和安全性。值得注意的是，這是國內首個在肥胖適應症上進入III期臨牀的國產版司美格魯肽。
該研究的主要目的是以原研司美格魯肽注射液（諾和盈）爲對照，評價翰宇藥業生產的司美格魯肽注射液（HY310 注射液）輔助生活方式干預治療肥胖患者的有效性，目標入組人數408人。
司美格魯肽的原研廠家是丹麥製藥企業諾和諾德，諾和諾德上半年僅憑該藥的減重適應症就收入超30億美元。公開數據顯示，目前共有27家國內企業佈局司美格魯肽類似藥/改良型新藥，其中，石藥集團、九源基因均已申報司美格魯肽生物類似藥的上市，但申報適應症爲二型糖尿病而非減重。這些企業中佈局肥胖適應症的有13款，除了翰宇藥業外，國內肥胖適應症進展最快的是蘇州特瑞藥業，目前處於I期階段。誰將成爲首個國產版司美格魯肽備受行業期待。
在糖尿病治療領域，國內藥企博瑞醫藥的BGM0504注射液與已上市的司美格魯肽注射液進行了頭對頭的II期臨牀研究，並取得了積極結果。今年8月，博瑞醫藥曾對外宣佈，BGM0504注射液在二型糖尿病二期與司美格魯肽注射液頭對頭研究中取得積極結果，18周給藥糖化平均降幅2.76%。博瑞醫藥曾表示，BGM0504臨牀研究納入人羣的糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重這類基線水平與司美格魯肽、替爾泊肽及其他同類品種在中國所開展的一系列研究具有較好的可比性，保持在基本一致的水平。
目前，國內治療糖尿病和肥胖的GLP-1/GIP雙靶點藥物只有禮來的替爾泊肽獲批上市，信達生物的瑪仕度肽已經申報上市。替爾泊肽在2022年獲批上市後，就在當年賣了4.83億美元，2023年更是銷售額高達53.38億美元，同比增長1006.51%。
除PD-(L)1和GLP-1外，EGFR抑制劑也在“頭對頭研究”中加速迭代。
奧希替尼是第三代EGFR抑制劑中的代表，由阿斯利康研發並生產。米內網數據顯示，該藥2021年在全球銷售額高達50.15億美元；在中國三大終端6大市場銷售規模超過48億元，同比增長6.06%。
近年來三大終端6大市場奧希替尼銷售趨勢（單位：萬元）
讓奧希替尼從二線躍升至一線的，是一項與厄洛替尼/吉非替尼進行直接療效對比的“頭對頭”FLAURA試驗。在該項試驗中，奧希替尼展現出了全面超越第一代EGFR抑制劑的出色療效。
此外，伏美替尼是江蘇艾力斯生物自研的第三代國產EGFR抑制劑，與吉非替尼進行“頭對頭”療效對比的FURLONG試驗結果中顯示，伏美替尼同樣全面超越吉非替尼。在中位緩解持續時間方面，伏美替尼爲19.7個月，吉非替尼爲10.5個月；在中位無進展生存期方面，伏美替尼爲20.8個月，吉非替尼爲11.1個月。
卓越的一線治療潛力也正向反饋在銷售市場上。
米內網數據顯示，伏美替尼2021年在中國三大終端6大市場銷售規模超過8000萬元，其中2022上半年在中國公立醫療機構終端銷售額與同期相比增速高達26823.81%。根據艾力斯生物財報，伏美替尼在2023年的銷售額爲19.72億元，同比增加了147.7%。
有業內人士指出，對國內創新藥企而言，出海似乎成爲其開拓市場版圖的一大趨勢，國際多中心臨牀試驗儼然是創新藥出海的第一道關卡。由於國產創新藥起步時間較晚，多數新藥均爲海外同靶點的Fast-Follow產品，因此部分創新藥在“出海遠征”時往往被提出“更高的要求”，完善相關的“頭對頭”研究，以充分證明產品在該領域上的療效優勢。
隨着行業的不斷髮展，國內創新藥已經從me too產品爲主走向了me better產品爲主。不過，是否被視爲me better藥物，不能僅靠藥企動物模型中的與對照組進行比較的優效數據主觀判定，而要靠實打實的“頭對頭”研究數據。當越來越多的中國創新藥企敢於“頭對頭”，這是屬於中國創新藥變革的時刻，也是中國創新藥走向全球化發展的必經之路。
編輯：晚晚