通用流感疫苗：從研發困境到突破方向

摘要：流感病毒每年導致全球數百萬感染和數十萬人死亡，現有季節性疫苗因抗原漂移和抗原轉變的影響，保護效果有限且需年年更新。開發能針對多種流感病毒株提供廣譜保護的通用流感疫苗，已成爲全球公共衛生領域的迫切需求。本文系統梳理了通用流感疫苗的研發背景、核心靶點、主流技術平臺及最新進展，解析了從傳統疫苗的侷限性到新型疫苗策略的突破，同時探討了當前面臨的挑戰與未來方向，爲公衆和科研人員提供全面且易懂的參考。

一、流感威脅與現有疫苗的困境1.1 流感病毒：多變的 “隱形殺手”

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，具有高度傳染性。據世界衛生組織（WHO）數據，全球每年約 300 萬 - 500 萬重症病例，29 萬 - 65 萬人因流感相關併發症死亡。流感病毒屬於正粘病毒科，分爲 A、B、C、D 四個型別，其中A 型和B 型是導致人類季節性流感的主要病原體。

A 型流感病毒的血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）蛋白易發生變異，產生新的亞型（如 H1N1、H3N2、H5N1 等）。這種變異主要通過兩種方式實現：抗原漂移（小幅度突變，導致每年流行株變化）和抗原轉變（不同亞型基因重組，可能引發大流行）。例如，2009 年的 H1N1 大流行就是由豬流感、禽流感和人流感病毒重組產生的新型毒株引起。

1.2 現有季節性疫苗的侷限性

目前使用的季節性流感疫苗主要有滅活疫苗、減毒活疫苗和重組疫苗，其設計基於預測當年流行的病毒株，通過誘導針對 HA 頭部的中和抗體發揮作用。但這種 “量身定製” 的策略存在明顯缺陷：

匹配度依賴預測：WHO 需提前 6-8 個月預測流行株，若預測失誤（如 2014-2015 賽季 H3N2 疫苗株與流行株 mismatch），保護率可降至 10% 以下。

生產週期長：傳統疫苗依賴雞胚培養，從毒株選擇到大規模生產需 3-6 個月，難以應對突發疫情。

僅針對特定株：對變異株或新亞型幾乎無保護作用，無法預防大流行。

圖 1：流感病毒結構及主要抗原成分（展示了 A 型流感病毒的結構，包括 HA、NA、M1、M2、NP 等關鍵蛋白，其中 HA 和 NA 位於病毒表面，是傳統疫苗的主要靶點，而 M2e、NP 等保守蛋白是通用疫苗的潛在靶點）

二、通用流感疫苗：定義與核心目標2.1 什麼是通用流感疫苗？

通用流感疫苗（Universal Influenza Vaccine）是指能針對多種流感病毒株（包括不同亞型和變異株）提供廣譜保護的疫苗，理想情況下可：

覆蓋 A 型和 B 型流感病毒；

誘導長期免疫（無需年年接種）；

對新出現的大流行株快速響應。

其核心設計思路是靶向病毒的保守區域—— 即那些在不同毒株中變化較小的蛋白或結構域，從而規避抗原漂移和轉變帶來的影響。

2.2 爲何需要通用流感疫苗？

應對大流行風險：近 20 年出現的 H5N1、H7N9 等禽流感病毒已多次感染人類，死亡率高達 30%-60%，若獲得人際傳播能力，可能引發大流行。

減輕醫療負擔：季節性疫苗接種率不足且效果不穩定，每年流感導致的醫療成本和 productivity 損失高達數百億美元。

簡化防控策略：通用疫苗可減少毒株預測和年度接種的繁瑣，尤其適合醫療資源有限的地區。

三、通用流感疫苗的核心靶點

通用疫苗的研發關鍵在於識別保守抗原，即在多數流感病毒中高度相似的蛋白或結構域。目前研究最深入的靶點包括：

3.1 HA 莖部

血凝素（HA）是病毒表面的關鍵蛋白，分爲頭部（Head）和莖部（Stem）：

頭部：變異快，是傳統疫苗的主要靶點，但僅誘導株特異性免疫；

莖部：變異慢，在不同亞型中高度保守，且與病毒入侵細胞的膜融合過程有關。

針對 HA 莖部的抗體可阻斷病毒進入細胞，且能交叉識別不同亞型（如 H1、H5、H7 等）。動物實驗顯示，HA 莖部疫苗可保護小鼠免受多種 A 型流感病毒的致死性攻擊。

3.2 M2 蛋白胞外域（M2e）

M2 蛋白是病毒的離子通道蛋白，其胞外域（M2e）由 24 個氨基酸組成，在幾乎所有 A 型流感病毒中高度保守（變異率 < 5%）。雖然 M2e 誘導的抗體無法直接中和病毒，但可通過抗體依賴的細胞毒性（ADCC）清除被感染細胞，提供交叉保護。

研究表明，將多個 M2e 串聯（如 5xM2e）並結合載體（如病毒樣顆粒），可增強免疫原性，在小鼠中實現對 H1N1、H3N2、H5N1 的廣譜保護。

3.3 核蛋白（NP）

核蛋白（NP）參與病毒 RNA 的包裝和複製，在 A 型流感病毒中保守性極高（氨基酸差異 < 11%）。與 HA 和 M2e 不同，NP 主要誘導細胞免疫（尤其是 CD8⁺ T 細胞），通過清除被感染細胞發揮作用。

NP 疫苗在動物實驗中可減輕症狀、降低死亡率，且對 H1N1、H3N2、H5N1 等均有效，但無法完全阻止感染（因不誘導中和抗體）。

3.4 神經氨酸酶（NA）

神經氨酸酶（NA）負責幫助新生成的病毒從宿主細胞釋放，其酶活性中心在 A、B 型流感中高度保守。抗 NA 抗體可抑制病毒擴散，縮短病程並減少傳播，且與 HA 抗體的作用機制互補。

近年研究發現，NA 疫苗可增強季節性疫苗的保護效果，尤其當 HA 匹配不佳時，是通用疫苗的重要輔助靶點。

拓展閱讀：裂解疫苗保留NP等蛋白的原因

裂解疫苗是當前季節性流感疫苗的主流（如中美四價滅活疫苗），以血凝素（HA）爲關鍵抗原，還包含神經氨酸酶（NA）及核蛋白（NP）、基質蛋白（M1）等成分。

其優勢顯著：一是能誘導全面免疫應答，HA 激發中和抗體提供主要保護，NP、M1 等引發細胞免疫，增強交叉保護和免疫持久性，且 NP 可提升對異源株的保護，降低重症風險，絕非“免疫有限”，反而是通用疫苗核心靶點；二是生產工藝成熟、標準化程度高，經數十年驗證，成本較低，可大規模生產普及，在兒童、成人和老人中均表現出良好的免疫原性和安全性，能有效降低感染及住院風險。

隨着質量源於設計（QbD）理念推進，廠家已實現 HA 高度提純，同時保留適量NP/M蛋白，可通過促進CD4+T細胞擴增和B細胞激活，增強 HA誘導的抗體響應，實現更平衡的體液-細胞免疫。

綜上，裂解疫苗是兼具安全有效、經濟可及和質量可控的優質選擇。

免疫原性的權衡：疫苗有效性並非僅依賴抗原純度，更關鍵在於免疫應答的廣度與強度。裂解疫苗含HA、NA、NP、M1等多種抗原，可同時誘導體液免疫與細胞免疫，其中 NP 和 M1 誘導的細胞免疫能增強交叉保護。若一味追求HA純度，可能因其他重要抗原缺失而削弱整體免疫原性。

工藝特性：NP與NA、HA大小相近，難以通過常規層析或超濾完全分離。裂解疫苗生產工藝經優化，已實現安全性與有效性平衡。裂解疫苗與所謂 “亞單位”疫苗 起始階段均需裂解病毒，若裂解“強力”到降解NP和M1爲無功能短肽，HA和NA也會受破壞；而優化的裂解工藝能在有效裂解病毒的同時，最大限度保留HA、NA等主要抗原的完整結構（否則疫苗會失效）。因此，宣傳 “NP 和 M1 被降解而 HA 完好”不合理。

不良反應：裂解疫苗中的NP和M1經裂解、純化和滅活處理，通常不會單獨引發嚴重不良反應。接種後發熱、局部紅腫等，是機體對疫苗中抗原的正常免疫應答，將其不良反應歸咎於NP和M1缺乏科學依據。

四、通用流感疫苗的主流技術平臺

爲有效誘導針對保守靶點的免疫反應，科研人員開發了多種創新技術平臺，目前進入臨牀或臨牀前階段的包括：

4.1 病毒樣顆粒（VLP）疫苗

病毒樣顆粒（VLP）是由病毒結構蛋白（如 HA、NA、M1）自組裝形成的空心顆粒，無病毒核酸，安全性高且能模擬病毒的天然結構，高效激活免疫系統。

VLP 疫苗的優勢：

可展示多個保守抗原（如 HA 莖部 + M2e）；

無需佐劑即可誘導強免疫反應；

生產可脫離雞胚（如用昆蟲細胞或哺乳動物細胞），速度更快。

案例：基於計算優化廣譜抗原（COBRA）技術的 H5N1 VLP 疫苗，在小鼠和獼猴中誘導了針對不同 H5N1 亞型的中和抗體，完全保護動物免受致死性攻擊。

4.2 納米顆粒疫苗

納米顆粒（直徑 20-200nm）可高效遞送抗原至免疫細胞，且能多價展示保守抗原（如 HA 莖部或 M2e），增強免疫原性。常見載體包括鐵蛋白（Ferritin）、脂質體等。

案例：將 HA 莖部與鐵蛋白融合形成的納米顆粒，在小鼠中誘導了針對 H1、H5、H7 等多種亞型的交叉中和抗體，保護率達 100%；且免疫記憶可持續至少 6 個月。

4.3 病毒載體疫苗

利用腺病毒、痘苗病毒（MVA）等作爲載體，攜帶流感保守抗原基因（如 NP、M2e），進入人體後表達抗原並誘導免疫反應。

優勢：

可同時誘導體液免疫和細胞免疫；

可通過黏膜接種（如鼻腔噴霧），模擬自然感染，誘導局部免疫。

案例：攜帶 NP 和 M1 基因的腺病毒載體疫苗，在小鼠中誘導了強烈的 T 細胞反應，完全保護其免受 H1N1、H3N2、H5N1 的致死性攻擊，保護期長達 10 個月。

4.4 核酸疫苗（DNA/RNA）

DNA 疫苗：將編碼保守抗原的基因插入質粒，注入人體後通過宿主細胞表達抗原，誘導免疫。mRNA 疫苗：直接注入編碼抗原的 mRNA（如脂質納米顆粒包裹的 HA 莖部 mRNA），快速表達抗原。

優勢：

設計靈活，可快速更換抗原序列應對新毒株；

生產無需細胞培養，週期短（數週）；

無感染風險，安全性高。

案例：mRNA 疫苗編碼 HA 莖部和 NP，在小鼠中誘導了針對 H1N1、H5N8 的廣譜保護，且單次接種即可生效（類似新冠 mRNA 疫苗的快速響應特性）。

圖 2：通用流感疫苗主要技術平臺展示了 VLP、納米顆粒、病毒載體、核酸疫苗的設計原理：A. VLP 平臺：通過 HA、NA、M 基因共表達形成類病毒顆粒；B. 納米顆粒平臺：如鐵蛋白自組裝並展示 HA；C. 病毒載體平臺：腺病毒攜帶抗原基因；D. 核酸平臺：DNA 或 mRNA 編碼抗原，通過載體遞送）

五、創新疫苗策略：突破傳統侷限

除了新平臺，科研人員還開發了多種策略增強通用疫苗的效果：

5.1 嵌合 HA（Chimeric HA）

通過基因工程構建嵌合血凝素：保留保守的 HA 莖部，替換變異的頭部（用其他亞型的頭部）。多次接種不同頭部的嵌合 HA 疫苗，可 “訓練” 免疫系統專注於莖部，誘導廣譜抗體。

圖 3：HA 靶向的通用疫苗策略展示了增強 HA 莖部免疫的多種策略：A. 嵌合 HA：相同莖部 + 不同頭部，多次接種誘導莖部抗體；B. mosaic HA：替換頭部抗原位點，引導免疫聚焦莖部；C. hyperglycosylation：頭部增加糖基化位點，遮蔽可變區域，增強莖部識別

進展：Phase I 臨牀試驗顯示，嵌合 HA 疫苗在健康成人中誘導了高滴度的莖部抗體，可交叉識別 H1、H2、H9 等亞型，血清轉移實驗證實能保護小鼠免受致死性感染。

5.2 hyperglycosylation（高糖基化）

在 HA 頭部增加糖基化位點，通過糖鏈 “遮蔽” 易變異的頭部區域，迫使免疫系統更多關注保守的莖部。動物實驗顯示，高糖基化 HA 疫苗誘導的莖部抗體水平是傳統疫苗的 9 倍，保護小鼠免受多種亞型攻擊。

5.3 表位疫苗（Epitope Vaccine）

直接合成保守的 B 細胞或 T 細胞表位（如 NP 的 T 細胞表位、M2e 的 B 細胞表位），串聯後結合佐劑或載體，精準誘導交叉免疫。例如，含 9 個保守表位的 M-001 疫苗在 Phase II 試驗中減少了流感症狀持續時間，並增強了 T 細胞反應。

5.4 減毒活疫苗（LAIV）改造

通過基因編輯弱化病毒複製能力（如刪除 M2 蛋白的跨膜域），同時保留保守抗原。這種疫苗可模擬自然感染，誘導黏膜免疫和全身免疫，在小鼠中實現對 H1N1、H3N2、H5N1 的廣譜保護。

六、臨牀進展與挑戰6.1 進入臨牀試驗的候選疫苗

目前已有數十種通用疫苗進入臨牀，涵蓋多種平臺和靶點（見表 1）：

表1，部分進入臨牀的通用疫苗候選物

6.2 主要挑戰

免疫原性不足：保守抗原通常免疫原性較弱，需佐劑或載體增強（如 MF59、CpG 佐劑）。

保護效果評估：傳統以中和抗體滴度作爲保護指標，但通用疫苗可能依賴 T 細胞或非中和抗體，需建立新的評估標準。

覆蓋範圍有限：多數候選疫苗僅針對 A 型流感，對 B 型流感的廣譜保護仍需突破。

生產與成本：新型平臺（如 mRNA、VLP）的大規模生產技術尚不成熟，成本較高。

七、未來方向：從實驗室到應用7.1 技術突破點

多靶點聯合：同時靶向 HA 莖部、M2e、NP 等，結合體液免疫和細胞免疫，提升保護廣度和強度。

黏膜免疫：通過鼻腔接種誘導呼吸道局部免疫，更有效阻止病毒入侵和傳播。

AI 輔助設計：利用人工智能預測保守表位或優化抗原結構（如 COBRA 技術），加速疫苗開發。

7.2 政策與協作

政府主導投入：通用疫苗研發週期長、風險高，需政府資金支持（如美國 NIAID 的 Universal Influenza Vaccine Initiative）。

國際協作：建立全球流感病毒庫和共享平臺，加速毒株分離、抗原鑑定和臨牀試驗。

監管創新：制定針對通用疫苗的特殊審批路徑，如基於動物數據的 “突破性療法” 認定。

結語

通用流感疫苗的研發已從概念走向臨牀，多種策略和平臺展現出廣譜保護的潛力。儘管仍面臨免疫原性、生產工藝等挑戰，但隨着技術的進步和全球協作的深化，未來 10-15 年有望實現突破。屆時，人類將擺脫 “年年猜株、年年接種” 的困境，爲防控流感大流行提供終極武器。

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