強生艾伯維的CNS分歧

又一家藥企在精神分裂症治療領域栽了跟頭。

1月16日，勃林格殷格翰公佈了iclepertin治療成人精神分裂症認知障礙的3期臨牀項目CONNEX的主要結果，該項目的主要終點和關鍵次要終點均未達到預期。基於此，勃林格殷格翰決定立即終止長期拓展試驗CONNEX-X。

這是近期在精神分裂症領域折戟的第二家巨頭藥企。此前不久，艾伯維收購Cerevel所得的"王牌項目"emraclidine，在兩項針對精神分裂症的II期研究中未能達到預期終點。

這一教訓迫使艾伯維重新審視其在中樞神經系統疾病領域的投資策略。在2025年的JPM大會上，艾伯維對外透露："未來在早期數據研究上投入大量資金時，我們肯定會重新權衡考量。"

不過，在CNS領域，藥企們的態度呈現兩極分化。有的更爲謹慎，有的卻仍在大舉進攻。

2025年JPM會議首日，強生成爲焦點，其宣佈以146億美元收購專注於CNS領域的Intra-Cellular，旨在獲取其重磅抗精神病藥物Caplyta。

一旦收購成功，這將超越對Karuna、Cerevel的收購案，成爲2023年以來CNS領域最具規模的一筆併購交易。

態度的巨大差異也反映出，在CNS領域，跨國大藥企們已產生明顯分歧。

/ 01/ 更謹慎的艾伯維

艾伯維變得更謹慎在情理之中，Cerevel的收購讓其損失慘重。

2023年年底，艾伯維宣佈以87億美元收購Cerevel，後者的核心管線是毒蕈鹼受體M4的選擇性正變構調節劑emraclidine，這是精神分裂症領域的潛在突破選手。

龐大的患者羣體和對新療法的迫切需求，使精神分裂症成爲大藥企的掘金之地，艾伯維也希望有所建樹。Emraclidine或許能讓艾伯維實現這一願望。

根據1b期試驗B部分的結果，52名精神分裂症患者總體耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或因治療導致的受試者停藥。也正因此，Cerevel贏得了艾伯維的青睞，最終以高溢價出售。

然而，結果並不如人意。正如上文所述，兩項針對精神分裂症的II期研究未能達到預期終點。Emraclidine的表現遠不如Cerevel公佈的1b期試驗結果，這也讓艾伯維吃了啞巴虧。上週，艾伯維計提了大約35億美元的減值費用，以反映emraclidine臨牀挫折對其賬面的影響。

不過，這場賭局的失利，既有天災，也有人禍因素。從第一次提出收購邀約，到最終拿下Cerevel，艾伯維只用了不到兩個月的時間，難以判斷是果斷還是武斷。

衝動的決策付出了代價。艾伯維必然需要重新反思其對神經精神病學的投資。

因此，在2025年JPM大會上，儘管艾伯維高管表示，公司仍然願意承擔"經過計算的風險"，但同時也明確表示，對於早期CNS資產的重大投資，會更加謹慎。

/ 02/ 大舉進攻的強生

而強生的樂觀也不讓人感到意外。

作爲一家專注CNS藥物研發的創新藥企，Intra-Cellular目前的核心資產是一款每日1次口服抗精神病藥物Caplyta。

這是一款5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗劑和多巴胺受體D2調節劑，最早由百時美施貴寶研發，2015年Intra-Cellular獲得許可，進行全球開發。

從機制上看，lumateperone可部分激動多巴胺D1和D2受體，拮抗5-HT2A受體，抑制DA和5-HT轉運體，以及促進NMDA受體的NR2B亞基活化，因此Caplyta在多種CNS疾病中展現出了治療潛力。

2019年12月，Caplyta被FDA批准用於治療精神分裂症成人患者，2021年12月又獲批用於輔助治療與I型或Ⅱ型雙相情感障礙（雙相抑鬱症）相關的抑鬱發作。

在這兩大適應症的支撐下，Caplyta已經展現出了不菲的商業化潛力。2023年，其銷售額已經達到4.62億美元，同比增長86%；2024年繼續增長，前三季度銷售額達到4.82億美元，預計全年最高可達6.85億美元。

不出意外，Caplyta還將繼續快速增長。就在去年底，Intra-Cellular向FDA提交了Caplyta的第3項新適應症上市申請，用於重度抑鬱症（MDD）的輔助治療，這是更大的適應症。

在美國，大約240萬成年人患有精神分裂症，610萬成年人患有雙相情感障礙，2100萬成年人患有MDD。

按照強生的說法，如果獲批，Caplyta有望成爲過去15年中首個獲批治療MDD及雙相I型和II型抑鬱症狀的藥物。正因此，在強生眼中，Caplyta的銷售峰值將達到50億美元。

對於強生來說，拿下一款峰值50億美元的重磅炸彈，既能補強CNS佈局，更能在應對即將到來的專利懸崖面前，多幾分從容。

/ 03/ 持續存在的分歧

艾伯維、強生的一左一右，反映了CNS領域可能會持續存在的"分歧"：謹慎的人存在，樂觀的人也不會消失。

樂觀在於，CNS領域巨大的機遇。CNS疾病是公認的藥物治療貢獻度最低和臨牀未滿足需求最高的疾病領域之一。據WHO預測，20年內，CNS疾病將成爲第二大致死源。

大多數中樞神經系統疾病患病人數不亞於腫瘤及心血管疾病患者，藥物市場空間足夠大；多數中樞神經系統疾病的臨牀有效性不足，存在大量未滿足的臨牀需求。

所以，CNS領域註定會吸引諸多藥企的入局。

但謹慎也不會消失。

雖然CNS領域前景誘人，但成功的難度堪稱地獄模式：有數據顯示，中樞神經系統藥物研發成功率僅爲6%，不足其他藥物研發成功率的一半。

核心原因在於，從機制不明，到動物模型難驗證、臨牀開發難度大，每一項都是CNS藥物開發的攔路虎。

以精神分裂症陰性症狀藥物爲例，當前全球尚未有治療精神分裂症陰性症狀的藥物獲得批准上市，原因在於兩點：

第一，機制並不明確。精神分裂症是一類極爲複雜的疾病，目前來看，陽性和陰性症狀患者的發病機制並不相同。

例如，認可度最高的多巴胺假說顯示，陽性症狀是邊緣通路中多巴胺能神經傳遞過度活躍的結果，而陰性症狀、動力喪失和認知障礙則被認爲是由額葉和其他中腦邊緣結構的低多巴胺能功能引起的。患病機制尚不明確，這使得對症藥物研發面臨着極大的挑戰。

第二，臨牀開發難度極大。由於精神分裂症陰性症狀的不明顯，以及症狀的多樣性等諸多因素，導致針對該疾病的臨牀開發難度極大。例如，由於患者的異質性很大，最終效果無法有效評估；再比如，患者的發病時間可能不是持續的，只是在特定節點發作，這也導致很難評估藥物的長期效果。

種種因素導致，精神分裂症陰性症狀的藥物研發，埋葬了太多充滿理想的淘金者。而這，也恰恰是CNS領域研發的一個縮影。

所以，是在穩健前行中守護既有成果，還是在大膽突破中開闢全新版圖，在CNS領域的抉擇，承載着企業對醫藥創新價值的深刻理解，更關乎當下的風險權衡。

客觀存在的現實，註定了"分歧"註定不會消失。