結直腸癌肝轉移靶向糖基化修飾治療找到新靶點，胃腸外科團隊新發現

肝轉移是導致結直腸癌患者預後差的主要原因。80%~90%結直腸癌肝轉移患者無法獲得根治性治療，5年生存率低，因此，迫切需要深入研究結直腸癌肝轉移的新機制和開發新的治療策略。目前研究發現，糖蛋白的N-糖基化修飾影響腫瘤轉移，但N-糖基化修飾是否在結直腸癌肝轉移中發揮作用尚屬未知。

近日，北京大學人民醫院胃腸外科申佔龍教授、葉穎江教授和中國科學院生物物理研究所李巖教授合作，在國際權威期刊Advanced Science在線發表研究論文N-glycosylation modification of CTSD affects liver Metastases in colorectal cancer（CTSD的N糖基化修飾影響結直腸癌發生肝轉移），有望爲結直腸癌肝轉移患者的靶向治療提供新策略。

認識CTSD

結直腸癌（CRC）的癌細胞可以通過血液循環到達肝臟，並在肝臟內形成轉移竈。這是由於肝臟是結直腸靜脈血流的彙集地，且癌細胞容易在肝臟着牀，因此結直腸癌肝轉移的發生率相對較高。

“結直腸癌是全球前五大致死性癌症之一，肝轉移是其不良預後的主要因素。爲了深入理解結直腸癌肝轉移的分子機制，並探索潛在的治療方法，我們對結直腸癌原發竈與肝轉移竈之間的N-糖基化蛋白組進行了深入比較和分析，識別出了可能在結直腸癌肝轉移中起關鍵作用的糖基化蛋白質——Cathepsin D（CTSD）。”申佔龍教授介紹道。

N-糖基化是蛋白質的一種重要翻譯後修飾方式，涉及在糖基轉移酶的作用下，將糖類轉移至蛋白質上特定的天冬醯胺殘基，形成糖苷鍵。這種修飾在哺乳動物細胞中廣泛存在，對蛋白質的功能、穩定性和運輸等方面發揮關鍵作用。

發現現象

團隊首先採用液相色譜-質譜聯用技術，鑑定14例結直腸癌患者的肝轉移竈和原發竈間的N-糖基化蛋白譜，發現了在兩者之間存在顯著差異的N-糖基化糖肽。更重要的是發現關鍵的N-糖基化蛋白CTSD的N-糖基化水平能調控結直腸癌肝轉移能力。

尋找控制措施

繼續深挖發現N-糖基化蛋白CTSD的N-糖基化水平可以被三種方式所抑制：添加N-糖基化修飾的抑制劑Tunicamycin、PNGaseF，和突變CTSD的263位點的N-糖基化修飾顯著增加，抑制CTSD的N-糖基轉移酶（DDOST和STT3B）。

通過細胞和動物模型，研究人員進一步驗證了三種方法可以有效抑制糖基化蛋白CTSD的N-糖基化水平，進而抑制結直腸癌肝轉移能力。此外，改變CTSD的下游調控分子ACADM的水平，也可以影響結直腸癌肝轉移能力。這些發現將爲結直腸癌肝轉移治療提供潛在靶點。

研究意義

本研究通過深入分析結直腸癌原發竈與肝轉移竈之間的N-糖基化蛋白組，發現並揭示了CTSD的N-糖基化修飾在結直腸癌肝轉移中的關鍵作用，爲深入理解結直腸癌肝轉移的分子機制提供了新的見解。

本研究還鑑定出能夠抑制這一過程的N-糖基化抑制劑。Tunicamycin和PNGaseF等N-糖基化抑制劑的發現，可通過抑制CTSD的N-糖基化修飾，抑制結直腸癌細胞的侵襲與轉移。申佔龍說，通過聚焦CTSD的263位點的N-糖基化修飾，將爲基因編輯技術治療結直腸癌肝轉移提供新靶點。靶向CTSD的上下游蛋白（DDOST, STT3B和ACADM）也可能是結直腸癌肝轉移治療的新思路，未來的臨牀應用還需要進一步的研究和驗證，希望爲患者帶來更好的治療效果和預後。

北京大學人民醫院胃腸外科熊楠博士、杜衍博士和中國科學院生物物理研究所黃純翠副研究員爲該論文共同第一作者。北京大學人民醫院胃腸外科申佔龍教授、葉穎江教授和中國科學院生物物理研究所李巖教授爲該論文共同通訊作者。

Advanced Science是一本由美國Wiley出版的綜合性科學期刊。該期刊致力於收錄跨學科合作研究，論文涵蓋材料科學、物理學、化學、醫學、生命科學和工程學等多個學科的基礎和應用研究。

通訊作者簡介

葉穎江

主任醫師，教授，博士生導師，北京大學人民醫院胃腸外科主任，國之名醫和金柳葉刀獎獲得者。擔任中國醫師協會肛腸外科醫師分會副會長、中國醫師協會外科醫師分會多學科綜合治療專委會主任委員、國家衛健委能力建設和繼續教育外科學專家委員會結直腸外科專委會主任委員、中國臨牀腫瘤學會胃腸間質瘤專家委員會主任委員等。

在國內外核心期刊發表論文513篇（SCI文章200篇），主編、主審、參編/譯學術專著22冊，先後承擔或參與863計劃、國家高技術研究發展計劃、國家自然科學基金、衛生部醫藥研究中心基金、北京市及北京大學等24項科學研究項目。曾作爲項目完成人獲得中華醫學會科技獎一等獎1項，省部級科學技術進步二等獎2項、華夏醫學科技獎三等獎。

申佔龍

胃腸外科主任醫師，教授，博士生導師，北京大學人民醫院科研處處長。結直腸癌診療研究北京市重點實驗室副主任，入選青年北京學者計劃，美國外科學院Fellow（FACS），擔任 “十四五”國家重點研發計劃重點專項總體專家組專家、中國醫師協會外科醫師分會肛腸外科專家工作組、經肛腔鏡外科專家工作組副組長等。

長期致力於胃腸腫瘤臨牀診療和應用基礎研究工作，以通訊作者/第一作者在Nature、Cell、PNAS、J Clin Invest等期刊發表SCI論文70篇。主持國家重點研發計劃、國家自然科學基金區域創新聯合基金重點項目等重大科研項目8項。入選2023、2024年度全球前2%頂尖科學家榜單，先後榮獲、“中國抗癌協會青年科學家獎”、 “細胞出版社2020中國年度論文”、首屆北京大學傑出青年醫師獎等。

供稿 | 胃腸外科 熊楠

責編 | 鍾豔宇

排版 | 張賀

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