攻克遺傳性耳聾！陸韓學者聯手揭「基因編輯」之秘

陸韓學者國際期刊發文揭示基因編輯治療耳聾新成果。（示意圖:shutterstock/達志）

陸韓學者國際期刊發文揭示基因編輯治療耳聾新成果。圖爲舒易來教授團隊與合作方在Nature Communications發表論着。（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院提供）

澎湃新聞12日報導，大陸上海復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院12日透露，近日該院舒易來教授團隊與韓國首爾大學醫院Sangsu Bae、Sang-Yeon Lee教授團隊展開國際合作，雙方於5日在國際期刊《自然-通訊》（Nature Communications）發表題爲〈PAM-flexible adenine base editing rescues hearing loss in a humanized MPZL2 mouse model harboring an East Asian founder mutation〉（〈PAM靈活的腺嘌呤堿基編輯技術恢復攜帶東亞始祖突變的人源化MPZL2小鼠模型的聽力損失〉）的研究論文。

這一研究成果揭示PAM靈活的腺嘌呤堿基編輯器（ABE）可挽救攜帶東亞始祖突變的人源化MPZL2小鼠模型中的聽力損失，爲遺傳性聽力損失提供潛在的精準治療策略。

耳聾是最常見的感官障礙疾病之一。據世界衛生組織（WHO）統計，全球患有致殘性聽力障礙的人數約4.3億，佔世界總人口的5％，其中2600萬爲先天性耳聾患者。新生兒耳聾的發生率約1‰-3‰，中國每年約有3萬聾兒出生。聽力障礙不僅僅意味着聽覺喪失，往往還伴隨着言語障礙、認知發育遲緩，嚴重影響到患者的日常生活和社會參與。約60％的先天性耳聾是由遺傳因素所導致的，目前已知的耳聾基因超過200個，然而暫無臨牀上市的治療藥物。

MPZL2基因突變是非綜合症型常染色體隱性遺傳性耳聾DFNB 111（Autosomal recessive genetic forms 111）的原因。患者主要表現出早發性、進行性的輕度至中度感音神經性聽力損失，且聽力損失在高頻更爲明顯。2018年，MPZL2首次被報導與遺傳性聽力損失相關。近年，一項基於大規模輕度至中度感音神經性聽力損失（SNHL）兒童佇列的前瞻性研究表明，MPZL2是導致遺傳性輕度至中度SNHL的第二常見基因，佔17.3％，僅次於STRC基因（55.8％）。值得注意的是，MPZL2中的某些特定突變（如c.220C＞T）在東亞人羣中具有始祖效應（founder effect），提示其可能爲該地區特有的遺傳風險因素。

爲了深入解析這一東亞人羣中常見的遺傳性耳聾突變位點致病機制，並探索更具針對性的精準治療策略，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院與韓國首爾大學醫院聯手合作。研究團隊基於臨牀佇列研究，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院與韓國首爾大學醫院對遺傳性耳聾1437例無親緣關係的耳聾家系系統性病因學分析，篩選出234例表現爲對稱性、輕中度非綜合症型SNHL未成年患者（≤18歲），明確155例患者致病基因（66.2％）。其中24例與MPZL2基因突變有關（15.5％），且23例（95.8％）患者攜帶至少一個c.220C＞T等位基因突變。c.220C＞T等位基因在東亞人羣中頻繁出現，提示該突變可能爲東亞地區的始祖突變。

針對該突變位點，舒易來教授團隊與合作者構建了人源化小鼠模型（hMPZL2Q74X／Q74X），該小鼠模型表現爲進行性聽力損失，重現了人類MPZL2耳聾病人的聽力學表型。研究團隊基於可實現A·T到G·C堿基編輯的腺嘌呤堿基編輯器（ABE），研發了一種具有較低旁觀者編輯和脫靶效應的PAM靈活的ABE變體治療體系：ABE8eWQ SpRY：sgRNA3。

研究顯示，通過雙腺相關病毒（dual-AAV）的遞送，研究團隊成功糾正了異常基因表達，恢復突變小鼠內耳結構的完整性以及MPZL2蛋白的表達，突變小鼠的聽力顯著恢復並維持至少20周，且沒有觀察到明顯的脫靶效應。該研究進一步拓寬了單堿基編輯技術在遺傳性疾病中的應用範圍，豐富了單堿基編輯技術的應用場景，增強了ABE技術應用於其他遺傳性疾病的信心。

該研究由舒易來教授團隊牽頭，聯合Sangsu Bae團隊以及Sang-Yeon Lee團隊共同完成。復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院胡少偉、蔣羅穎，韓國首爾大學醫院的Sohyang Jeong以及Hansol Koo爲共同第一作者。