從體內到實體瘤，國內CAR-T公司誰將脫穎而出？

*僅供醫學專業人士閱讀參考

中國公司一直在前沿參與競爭。

撰文 | 小唯

剛剛過去的6月有關細胞治療的大新聞不少。艾伯維以21億美元收購專注細胞治療的生物技術公司Capstan Therapeutics。科濟藥業向中國國家藥品監督管理局（NMPA）遞交CAR-T產品舒瑞基奧侖賽注射液（CT041）的新藥上市申請，用於治療Claudin18.2表達陽性、至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結合部腺癌（G/GEJA）患者。這是全球首個遞交NDA的實體瘤CAR-T。

收購、新藥上市申請這兩個事件，恰好代表了細胞治療兩個重要的發展和突破方向。一方面是更方便、提高可及性的體內CAR-T產品，一方面是適用範圍向實體瘤拓展。這也成爲追尋下一代細胞療法的企業佈局的重點。

國內細胞治療領域同樣很活躍，從前沿的體內CAR-T到實體瘤CAR-T，不少企業都有所佈局，並且產品的進度並不慢。甚至如科濟藥業，在實體瘤CAR-T上佔據了速度優勢。接下來，我們從細胞治療領域這兩個重要方向觀察這些企業的進度和策略重心。

體內CAR-T投資的是未來潛力

目前獲批上市的CAR-T產品均爲傳統自體CAR-T，體外製備過程複雜、成本高，而體內CAR-T，利用載體在患者體內將T細胞直接改造成CAR-T，是下一代細胞治療的焦點，吸引跨國藥企的投資入局。

2024年2月，安斯泰來宣佈與Kelonia達成合作以開發自體生成CAR-T，潛在交易總額超8.75億美元；2024年11月，諾華與Vyriad公司達成開發in-vivoCAR-T細胞療法的戰略合作；今年3月，阿斯利康宣佈以10億美元收購自體生成CAR-T公司EsoBiotech。

艾伯維收購的Capstan Therapeutics成立於2021年初，公司的核心平臺爲靶向脂質納米顆粒（tLNP）技術。Capstan有非常豪華的創始團隊，科學創始人包括CAR-T發明者Carl June，2023年諾獎得主及mRNA技術奠基人Drew Weissman、體內原位CAR-T技術發明人Jonathan Epstein等。成立之初Capstan就吸引一衆跨國企業投資，其2022年完成1.02億美元的A輪融資，由輝瑞風險基金領投，拜耳、禮來、BMS、Polaris Partners跟投。

Capstan目前進展最快的產品爲抗CD19體內CAR-T細胞療法CPTX2309，於今年6月啓動I期臨牀試驗，用於治療B細胞介導的自身免疫疾病。今年6月，Capstan團隊在《科學》雜誌發表重磅論文，系統展示了LNP遞送抗CD19自體生成CAR-T的策略。

艾伯維在體內CAR-T方向上的佈局實際上早已開始。2024年1月，艾伯維與Umoja Biopharma達成合作，可以利用Umoja慢病毒載體平臺VivoVec開發藥物。艾伯維還獲得了Umoja的靶向CD19原位生成CAR-T細胞治療候選藥物獨家許可，包括公司已經進入臨牀階段、主要的血液腫瘤項目UB-VV111；另外合作還爲艾伯維提供多達四種額外CAR-T候選藥物的選擇權。這項合作的總金額可達14.4億美元。

Umoja成立於2019年，也是體內細胞療法的主要玩家，公司的核心平臺是VivoVec遞送平臺，這是一種慢病毒載體技術。UB-VV111之外，公司還有靶向CD22的體內CAR-T產品UB-VV400/410進入I期臨牀階段，UB-VV400/410用於多種惡性腫瘤和自身免疫性疾病。

而艾伯維在這兩次合作與收購中，同時佈局mRNA-LNP和慢病毒載體兩條技術路線。LNP和慢病毒載體是目前體內CAR-T開發過程中最重要的兩種遞送體系。艾伯維以廣泛佈局給自己上了一份“雙保險”。

被阿斯利康以10億美元收購的EsoBiotec於2020年成立，採用的是慢病毒載體平臺。公司進度最快的產品爲體內BCMA CAR-T療法ESO-T01，該產品已經進入人體試驗階段，最近在《柳葉刀》上發佈了試驗結果，在這項研究者發起的臨牀研究（IIT）中，接受最低劑量治療的4名復發或難治性多發性骨髓瘤患者，2例達到嚴格意義完全緩解，2例達到部分緩解。

這些被大藥企青睞的biotech往往是產品進入臨牀階段，開發進度更快的。體內CAR-T領域還處於較爲早期的階段，據不完全統計，除了上面提到的3款產品，還有靶向GPC3治療肝細胞癌的MT-303進入I期臨牀（Myeloid Therapeutics開發，mRNA-LNP技術）、治療B細胞惡性腫瘤的INT2104入I期臨牀（Interius BioTherapeutics開發，慢病毒載體技術）。

對於這樣的前沿領域，技術平臺是非常重要的支撐，體內CAR-T目前針對的多爲成熟的、已獲得一定驗證的靶點，如CD19、BCMA，而遞送就成爲非常重要的技術環節。跨國藥企現階段的投資，更多是搶佔位置，搶佔技術平臺，看重未來的發展潛力。

合作、自研，國內企業進軍體內CAR-T

當分析國際上進度較快的體內CAR-T公司和產品時，我們留意到中國相應領域公司的身影。

如EsoBiotec的ESO-T01與深圳普瑞金聯合開發，產品的首次人體試驗在中國開展。普瑞金專注開發細胞治療產品，管線包括多個靶點的CAR-T、CAR-NK藥物等，覆蓋血液系統腫瘤、實體瘤和自身免疫疾病等多個治療領域。

Umoja也與中國細胞治療公司馴鹿生物有合作。2022年11月，雙方達成合作協議，開發下一代即用型細胞療法。2024年1月，兩家企業又宣佈新一輪合作，馴鹿生物將獲得Umoja的雷帕黴素激活的細胞因子受體（RACR™）平臺的獨家使用權，用於開發兩種體外的iPSC來源的嵌合抗原受體（CAR）細胞療法。UB-VV400/410即是二者合作開發的產品。

馴鹿生物已推動BCMA自體CAR-T產品伊基奧侖賽注射液上市，治療復發難治多發性骨髓瘤。伊基奧侖賽是中國批准的首款BCMA CAR-T療法，也是全球首款全人源靶向BCMA的CAR-T療法。體內CAR-T則是馴鹿生物在伊基奧侖賽之外最重要的佈局方向之一，官網顯示其共有兩款體內CAR-T，除了與Umoja合作的產品，另有靶向BCMA/GPRC5D的IASO-140進入早期臨牀階段。

由此可見，國際合作是中國細胞治療公司非常重要的發展模式之一。

來自上海的先博生物也有類似的合作佈局。2023年，先博生物與Orna Therapeutics啓動合作，負責Orna體內細胞治療產品在大中華區抗腫瘤領域的開發和上市，包括Orna進度最快、靶向CD19的體內CAR-T產品ORN-101。今年1月，二者又擴大合作，合作範圍擴大至靶向BCMA的體內CAR-T療法，先博生物負責大中華區的研發和商業化工作。Orna主要利用LNP遞送環形RNA，公司在今年5月公佈ORN-101最新的臨牀前數據，並預計將在2026年將產品推入臨牀階段。

先博生物由先聲藥業孵化，公司官網顯示目前有6條產品管線，專注在通用型CAR-NK（4個）和BiTE CAR-T（2個）產品開發。管線中，CD19 CAR-NK、BiTE CAR-T產品SNC109的臨牀試驗申請均獲CDE受理，進度最快的、靶向BCMA的CAR-T已經進入臨牀II期階段。先博生物的自身管線與合作開發呈現不同的策略方向，有差異化和優勢互補的佈局策略。

除了國際合作，國內也有很多生物技術公司在自主研發體內CAR-T產品，其中不乏進度靠前的產品。體內CAR-T這個前沿領域，國內生物醫藥企業早早加入戰局，並以多樣化的形式構建競爭力。

濟因生物開發的靶向CD19的體內CAR-T產品，採用慢病毒遞送技術，已經啓動治療復發難治急性B淋巴細胞白血病的IIT。2024年，公司公佈了一例接受治療患者的數據，該患者實現完全緩解。濟因生物主要佈局通用型細胞與基因治療產品的開發。

嘉晨西海啓動了其體內CAR藥物JCXH-213的I期臨牀，JCXH-213靶向CD19，用於治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤。該產品也採用了LNP包裹mRNA的遞送方式。今年3月，JCXH-213完成了首例患者給藥。嘉晨西海專注開發RNA技術，公司管線中大部分是RNA疫苗類產品。

LNP遞送系統的體內CAR-T路線均是遞送可生成CAR的mRNA，mRNA相關的研究本身也是這兩年的研究熱點。兩種技術的結合顯然也是吸引諸多藥企佈局的原因。開發體內CAR-T的部分企業研究的重點並非是細胞治療，而是從mRNA相關技術方向進行切入。

雲頂新耀可以說是這一類的代表。在其近期舉辦的“mRNA研發日”上，雲頂新耀透露將利用AI+mRNA平臺，通過tLNP-mRNA系統，開發體內CAR-T產品，目前已經在非人靈長目模型中驗證了T細胞轉染、CAR表達和B細胞清除效果，預計今年產生候選分子。

實體瘤CAR-T從胃癌突破

尋求體內療法是細胞治療的一大目標，而另一個重要的方向是實體瘤適應證的拓展。由於腫瘤微環境複雜，實體瘤普遍存在抗原異質性等問題。實體瘤CAR-T雖然很早就吸引藥企的關注和投入，但目前全球範圍內還沒有藥物上市。作爲全球首個提交NDA的實體瘤CAR-T，CT041有可能實現突破。

CT041由科濟藥業自主研發，是一款靶向Claudin18.2蛋白的自體CAR-T細胞產品，目前主要針對胃癌/食管胃結合部腺癌（G/GEJA）、胰腺癌開展臨牀研究。

科濟藥業一個多月前在ASCO上公佈了CT041針對Claudin18.2表達陽性、至少二線治療失敗晚期G/GEJ癌患者的確證性II期臨牀試驗結果：在所有隨機人羣中，對比標準治療，CT041顯著改善PFS（3.25個月vs1.77個月），展現出有臨牀意義的OS獲益（mOS 7.92個月vs5.49個月）。在mITT即實際用藥人羣中，CT041組和標準治療組mPFS分別爲4.37個月vs1.84個月，CT041組疾病進展/死亡風險下降70%；mOS爲8.61個月vs5.49個月，死亡風險下降40%。

Claudin18.2是胃癌藥物開發的一大熱門靶點，針對這個靶點開發治療胃癌的實體瘤CAR-T是不少中國細胞治療企業的佈局方向。

如被阿斯利康以12億美元收購的亙喜生物，其管線中靶向Claudin18.2的實體瘤CAR-T產品GC506，正在國內開展針對胃癌的I期研究。傳奇生物開發的同靶點CAR-T產品LB1908在2022年於美國獲批臨牀，目前處於I期臨牀階段，且在中國同步進行研究者發起的臨牀。2022年，信達生物宣佈其研發的Claudin18.2 CAR-T療法完成首例患者給藥。

不只是胃癌，國內細胞治療公司對於其他實體瘤CAR-T方向也有重要佈局。其中進度較快的已經進入臨牀階段。科濟藥業在實體瘤CAR-T方面有相對廣泛的佈局，其管線中包括靶向GPC3治療肝細胞癌（HCC）的CT011，目前已在中國進入I期臨牀階段。另有未披露具體靶點的通用型CAR-T產品KJ-C2114處於臨牀前階段。

傳奇生物則開發了一款靶向DLL3、治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC）的CAR-T產品LB2102，2022年IND申請獲美國FDA批准，目前處於臨牀I期階段。2023年諾華以11.1億美元引進LB2102，看中的正是大熱靶點DLL3進軍SCLC的市場潛力。

結語

從早期CD19、BCMA自體CAR-T開始，國內細胞治療領域就有不錯的戰績，一直在前沿參與競爭。在細胞治療領域一步步發展中，被看好的前沿新技術中，如通用CAR-T、體內CAR-T，也始終有不少中國公司的身影。中國細胞治療在各個細分領域呈現出值得關注的發展前景。

本文來源：藥創新

責任編輯：Sheep

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