創新計算框架揭示癌症“進化策略”

來源：科技日報

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西班牙巴塞羅那生物醫學研究所團隊開發出一種名爲DiffInvex的創新計算框架，其可追蹤健康細胞轉變爲腫瘤，以及腫瘤在化療過程中的基因進化壓力。DiffInvex被應用於超過11000個樣本，涵蓋了大約30種不同組織類型的人類癌症和健康組織的基因組數據，成功識別出導致腫瘤對治療“負隅頑抗”的路徑，並指出了哪些基因可能引發耐藥性。該研究結果發表於最新一期《自然·通訊》雜誌。

正如物種在世代間適應環境一樣，人體內的細胞在其生命週期中也會積累DNA變化。雖然大多數變化是無害的，但某些“驅動”突變會賦予細胞生長優勢，可能導致癌症的發生。而化療本身作爲一種選擇壓力，促使細胞進一步發生基因改變，最終可能導致腫瘤復發。

儘管化療仍然是當前癌症治療的核心手段之一，但許多腫瘤最終都會產生耐藥性。由於化療會引起新的DNA損傷，並且患者往往需要接受多種藥物聯合治療，因此要明確究竟是什麼原因讓癌細胞在化療中存活下來。這一直是非常巨大的挑戰。

DiffInvex通過分析重要編碼基因區域與非編碼區域的突變情況，確定了“中性”突變率的基線。這種方法消除了評估中的不確定性。通過對來自約30種組織類型的11000多個人類基因組的數據進行分析，DiffInvex鑑定出了11個在特定類型化療後突變頻率顯著增加的基因，其中包括IK3CA、SMAD4和STK11等已知的關鍵驅動基因。

此外，該研究還對比了1722個來自健康組織和相應腫瘤類型的基因組，進而發現一些所謂的癌症驅動因子可能是進化的產物，而不是疾病啓動的直接原因。

這一研究爲合理設計藥物組合提供了可能性，例如將標準的化療與針對PIK3CA或STK11信號通路的抑制劑結合使用，或會延緩或阻止癌症復發。其同時有助於改進早期檢測方法，減少患者的不必要焦慮。

癌症治療的一大難題，在於腫瘤細胞容易對化療產生耐藥性，導致病情復發。腫瘤的生存策略是什麼？它是怎麼做到邊進化邊“逃逸”的？新工具爲破解這一難題提供了全新視角——通過分析大量癌症基因組數據，首次系統揭示了化療過程中腫瘤的進化機制。這項成果是人們對腫瘤認識的突破性理解，也是癌症基因組學與計算生物學融合的里程碑。它告訴我們，癌症基礎研究正從靜態基因分析，邁向了動態演化追蹤。