Cancer Cell | 董晨/張雷/盧實春合作發現腫瘤免疫治療響應及耐藥新機制

癌症一直都是人類健康的一大威脅。在老齡化逐步加劇的今天，癌症帶給我國醫療系統的負擔也在日益增重。免疫治療，尤其是抗PD-1治療，在癌症的治療中取得了巨大成功，但不盡人意之處在於大部分癌症患者無法從抗PD-1治療中獲益。近年來，聯合抗VEGF療法可以大幅提升抗PD-1單藥在包括肝癌、膽道癌、腎癌、頭頸癌等癌症患者中的療效。特別是在肝細胞癌（HCC）患者中，聯合侖伐替尼（一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，其靶點包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3） 可將抗PD-1單藥的客觀響應率從17%顯著提升至45%。然而，這種聯合療法的響應機制及其能大幅提升單藥療效的機制目前尚不明確，極大限制了該療法在其他癌症中的應用前景。

腫瘤微環境 （TME） 中存在促腫瘤殺傷的毒性免疫細胞和抑制殺傷細胞活性的免疫細胞，它們共同奏響響應癌症免疫治療的協奏曲。CD8+ T細胞是特異性殺傷腫瘤的主力軍，調節性T （Treg） 細胞卻會被腫瘤利用來剋制CD8+ T細胞。在CD8+ T細胞中，TCF1+耗竭前體T （Tpex） 細胞已被證實爲一羣良好響應抗PD-1治療的關鍵細胞。然而，HCC及多種癌症TME中TCF1+ Tpex細胞的浸潤量並不高。此外，目前對Treg細胞響應免疫治療模式的認知也侷限在黑色素瘤、乳腺癌等少量研究中。因此，針對不同T細胞亞羣在免疫治療的響應問題亟需更多研究解答。

2025年1月30日，上海市免疫治療創新研究院董晨教授、深圳灣實驗室張雷研究員及中國解放軍總醫院盧實春教授在Cancer Cell在線發表了題爲“Contrasting cytotoxic and regulatory T cell responses underlying distinct clinical outcomes to anti-PD-1 plus lenvatinib therapy in cancer”的研究論文，該研究揭示了在接受抗PD-1聯合侖伐替尼治療的癌症患者中與臨牀預後相關的T細胞響應及耐藥機制。同時，Cancer Cell也刊登了題爲“Circulating T cells fuel anti-PD-1 and lenvatinib efficacy”的文章評論了該項研究。

在本研究中，研究人員通過單細胞轉錄組學、TCR克隆型分析以及一項HBV肽標記的單細胞測序技術，比較了HCC患者在聯合治療前後T細胞功能亞羣的動態變化，發現腫瘤浸潤的GZMK+ CD8+效應/效應記憶T（Teff/Tem） 細胞對聯合治療表現出有益響應。深入探索發現GZMK+ CD8+ Teff/Tem細胞不僅包含一羣在HCC中大量富集、並可耗竭的CXCL13+ Tpex細胞，也有另一羣此前未被關注的富含HBV特異性T細胞的循環Tem （cTem） 細胞。通過進一步與接受抗PD-1單藥治療的HCC患者數據整合分析，發現CXCL13+ Tpex細胞會同時響應兩種治療，而cTem細胞僅特異性地響應聯合治療，並不具有耗竭特徵。值得注意的是，一個鮮有研究報道的腫瘤浸潤KIR+ CD8+ T細胞亞羣和另一羣FOXP3+ CD4+調節性T細胞也特異性地在聯合治療而非單藥治療的非響應者中富集。研究人員繼續分析了兩種不同治療環境下的TME，發現相比於單藥，聯合治療顯著提升了TME的血管正常化水平，進而促進了包括CD8+效應T細胞在內免疫細胞的大量浸潤。雖然cTem細胞和KIR+ CD8+ T細胞均具有外周循環特徵，但聯合治療後cTem的浸潤爲應答者帶來了腫瘤控制，而KIR+ CD8+ T細胞的浸潤則與無應答者的耐藥相關。

本研究闡明瞭與癌症免疫治療中臨牀獲益和耐藥相關的T細胞亞羣，發現一羣富集HBV特異性的cTem細胞在聯合治療後的浸潤是其相比於抗PD-1單藥療效提升的關鍵因素。此外，本研究發現的cTem細胞很可能廣泛存在於不同癌症中。本研究刻畫了KIR+ CD8+ T細胞在TME中的特徵，首次揭示了其與免疫治療耐藥的相關性，暗示了這羣細胞在TME中發揮免疫抑制功能。本研究的這些發現加深了我們對免疫響應和耐藥機制的理解，鑑定了一系列具有極大前景的潛在治療性靶點和生物學標誌物，爲體外擴增腫瘤特異性T細胞貢獻了新方法，更爲後續開發新的靶向療法、過繼細胞療法及其他聯合療法提供了寶貴的思路。

上海市免疫治療創新研究院董晨教授、深圳灣實驗室張雷研究員及中國解放軍總醫院盧實春教授均爲該論文的通訊作者，上海市免疫治療創新研究院助理研究員郭心怡博士、深圳灣實驗室聶虎博士和解放軍總醫院張雯雯博士爲論文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00019-4

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00478-1

BioART戰略合作伙伴

（*排名不分先後）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先後）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

近期直播推薦