ASCO 2025：開啓“滅癌”新紀元

得益於製藥和生物技術行業的巨大貢獻，數十年來，全球最致命癌症患者的治療選擇和生存率已大幅提升。

諸如Opdivo、Tecentriq和Imfinzi等免疫療法的首次獲批差不多是在十年前，這些藥物如今仍在探索治療邊界；雙特異性抗體作爲相對較新的成員，也在積極摸索臨牀獲益的上限。

如何在原本沒有創新的領域進行創新？又如何在現有創新基礎上更進一步？剛落下帷幕的ASCO年會提供了一份可供回答的“筆記”。

在此次ASCO年會上，製藥巨頭、生物技術公司、研究人員和腫瘤學家展示或發表了超過5000份研究摘要。這些摘要包括關於現有藥物、實驗性療法、人工智能工具以及改善患者護理理念的研究報告。

無論受到何種讚譽，候選新藥都需要漫長的時間才能進入臨牀實踐。至於哪些數據真正改變了臨牀實踐，又需要更多的“會議”進行評判。

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01

乳腺癌“獲益”

今年ASCO的頭條新聞是幾款針對不同乳腺癌亞型的藥物令人鼓舞的臨牀試驗數據。

備受矚目的Enhertu作爲針對HER2陽性轉移性乳腺癌的一線治療的一部分，顯示出強大的療效，可能改變該適應症的一線治療標準。

輝瑞與Arvinas聯合開發的實驗性靶向藥物vepdegestrant（ARV-471），有望控制一種常見類型乳腺癌的進展。

來自阿斯利康的camizestrant，被證明能有效維持患有更常見腫瘤類型（雌激素受體陽性乳腺癌）患者，在一線治療中獲益。

不過，這些好消息也附帶不可忽視的限定條件。

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Enhertu

在一項大型後期試驗中，阿斯利康和第一三共的重磅藥物Enhertu作爲初始治療時，顯著延長試驗特定乳腺癌的生長。該試驗結果有望助力Enhertu擴大適用範圍，並十年來首次改變該疾病的治療方式。

上述試驗評估了Enhertu與Perjeta（pertuzumab）的標準藥物聯合，作爲一線治療（即用於新診斷的HER2陽性轉移性乳腺癌患者）的效果。結果顯示，接受Enhertu聯合治療的患者在疾病擴散前存活了近41個月，而接受標準治療（THP，即紫杉類藥物聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）的患者在癌症進展前存活了約27個月。

阿斯利康腫瘤業務執行副總裁David Fredrickson表示，開始接受此類癌症治療的患者中，有三分之一因健康狀況惡化或死亡而無法接受第二種療法。但結果表明，Enhertu聯合療法可以爲“另外三分之一的患者提供獲得更長的無進展生存期的機會，進而得以接受一線治療”。

但這款產品也存在危險的副作用，比如間質性肺病/肺炎、中性粒細胞減少等，若獲批一線治療，醫生對其的使用可能會更爲謹慎。

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vepdegestrant（ARV-471）

全球首個進入III期臨牀的PROTAC，也是2021年數額最大的PROTAC交易中的主角——口服藥物vepdegestrant（ARV-471）在本次ASCO會議上的數據顯示：有望治療腫瘤爲雌激素受體陽性但缺乏HER2蛋白的乳腺癌患者。

這是一款由輝瑞與Arvinas聯合開發的PROTAC降解劑，利用人體天然的蛋白質降解系統特異性地靶向並降解雌激素受體（ER）。

然而，vepdegestrant對比常用療法氟維司羣（fulvestrant）的療效優勢僅限於攜帶一種名爲ESR1基因突變的患者，沒有該突變的患者似乎並未獲益。同時，將camizestrant（SERD類藥物）納入臨牀實踐，將需要更廣泛地採用一種用於監測ESR1突變的血液檢測，過程繁瑣且成本高昂。

儘管如此，試驗所呈現的數據可以爲醫生提供更多控制晚期乳腺癌的選擇。將氟維司羣的肌肉注射改爲口服（如vepdegestrant）並非一個小變化，至少能夠讓患者獲得更多自主權，並顯著改善生活質量。

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02

雙特異性抗體的“命門”

短短几年內，雙特異性抗體已從令人振奮的技術突破轉爲臨牀實踐的常見選項，不僅可以用於治療晚期血癌，也可用於某些腫瘤的早期治療。一大批新型雙抗正處在臨牀試驗階段，該領域也已躍升爲製藥業交易活動的活躍區域。

不過，這類療法普遍攜帶免疫相關副作用，此前僅在CAR-T細胞療法中觀察到，比如細胞因子釋放綜合徵（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS），兩者都是免疫細胞活化導致的強烈反應。

以安進新上市的肺癌藥物Imdelltra（tarlatamab）爲例，根據後期試驗數據，對於在首輪化療後病情惡化的小細胞肺癌患者，tarlatamab與化療相比，將死亡風險降低了40%。與標準護理化療相比，Imdelltra還將中位總生存期延長了五個多月。安進表示，該試驗結果可用於支持去年FDA對Imdelltra的加速批准。

但在關鍵試驗中，多於一半的患者出現了CRS。數據顯示，大約七分之一的患者出現了ICANS，通常發生在頭30天內。

有學者認爲，可以通過給患者提供體溫計、血壓袖帶和血氧監測儀等監測工具來檢測副作用；或者使用類固醇藥物地塞米松（dexamethasone）來抑制免疫反應。

在實體瘤腫瘤學領域，會有更多的雙抗藥物問世，副作用是無法避開的問題，特別是在前列腺癌患者和乳腺癌患者中，CRS事件可能會更嚴重。

不過，全新靶點藥物有望改善這一局面。

強生首次公佈了JNJ-78278343（pasritamig）的臨牀研究數據。這是一種靶向KLK2/CD3的雙特異性T細胞銜接器（TCE），通過激活患者自身T細胞殺傷表達KLK2的前列腺癌細胞。

數據顯示，試驗中CRS發生率僅8.9%（均爲1級），無≥2級CRS或ICANS，安全性可控。治療耐受性中，≥3級治療相關不良事件（TRAE）僅4.4%，無治療中斷或停藥，支持門診給藥模式。

而臨牀有效性有待提升，PSA50響應率爲42.4%，在淋巴結伴有/不伴有骨骼受累的患者中，客觀緩解率（ORR）爲16.1%（n=5/31），而在內臟疾病患者中，ORR爲3.7%（n=2/54）。

此次數據發佈不僅是該藥物項目的首次公開亮相，更是KLK2靶向TCE（KLK2-TCE）的首次臨牀數據展示。

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03

老將的新探索

在後期試驗中，吉利德的熱門藥物Trodelvy聯合默沙東的重磅免疫療法Keytruda作爲初始治療時，將一種侵襲性乳腺癌惡化的風險降低了35%。

該研究針對的是晚期三陰性乳腺癌患者，其腫瘤表達PD-L1蛋白（這是Keytruda等藥物靶向的蛋白質）。吉利德表示，約15%的乳腺癌病例爲三陰性，它們更具侵襲性且更難治療。

有學者表示，Trodelvy與Keytruda的聯合療法“很可能成爲這種情況下新的一線治療標準”。

無獨有偶，Tecentriq聯合Lurbinectedin在治療廣泛期小細胞肺癌III期IMforte研究中取得積極結果，顯示顯著生存獲益。在該侵襲性強、生存期有限且治療選擇稀缺的癌症類型中，疾病進展或死亡風險降低46%，死亡風險降低27%。

這是首個在廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線維持治療中同時顯著改善PFS和OS的III期方案，可能取代當前Tecentriq或Imfinzi單藥維持方案。

阿斯利康的PD-L1抑制劑Imfinzi，在聯合FLOT方案用於可切除胃癌或GEJ癌的圍手術期治療，使EFS風險降低29%(HR=0.71)，24個月EFS率達到67.4%。默沙東的PD-1抑制劑Keytruda在頭頸部鱗狀細胞癌的新輔助/輔助治療中，顯著改善了患者的EFS，中位EFS翻倍至5年。

這些研究提示，將免疫檢查點抑制劑應用於更早期的治療階段，並與化療、手術等手段巧妙結合，是提升療效的關鍵。

但也並非所有“老將”都能在新適應症的探索中順風順水，默沙東和第一三共聯合開發的ADC產品patritumab deruxtecan（HER3-DXd）便是其一。

由於該藥物在後期試驗中未能延長肺癌患者的生命，兩家公司已撤回這款實驗性治療藥物在美國的上市申請。

不過去年，這款藥物已經達到了研究的主要目標：與化療相比，該藥物幫助延緩了曾接受過治療、攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者的腫瘤進展。

默沙東腫瘤全球臨牀開發負責人Marjorie Green表示，“數據的整體性不足以支持”該藥物的批准申請，但公司正在“全力投入”改進。

參考文章：

1、Bispecific cancer drugs, data caveats and funding alarms: 3 takeaways from ASCO

2、Healthy Returns: AstraZeneca, Pfizer, Gilead and other drugmakers release promising cancer drug data at ASCO

3、How leading oncology drugmakers set the stage for future advances

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