腫瘤免疫30年！陳列平錯失諾獎，或許更是諾獎的遺憾

2018年諾貝爾生理學或醫學獎由詹姆斯·艾利森（James Allison）以及本庶佑（Tasuku Honjo）共同獲得，業界對陳列平錯失諾獎表示遺憾，“陳列平與諾獎失之交臂，但他的貢獻遠比諾獎重要”！2025 年 5 月，陳列平教授在 Nature Medicine 期刊發表題爲PD-L1 and the dawn of modern cancer immunotherapy 的觀點文章，回顧他在 PD-L1 領域的發現及其在現代腫瘤免疫治療中的影響。

在諾獎頒佈的前兩年，也就是2016年12月，由復旦大學和中植企業集團合作設立的“復旦-中植科學獎”，將第一個300萬人民幣獎金也是授予了詹姆斯· P· 艾利森和本庶佑，以獎勵兩位在人類腫瘤免疫治療方面做出的貢獻，同樣是遺漏了陳列平，不能不說是遺憾。

腫瘤免疫檢查點最熱門的兩類分子，CTLA-4和PD-L1/PD-1。在上世紀80年代，艾利森在 T 細胞上發現了CTLA-4蛋白，並確證其幫助腫瘤細胞逃逸、免受 T 細胞攻擊的表型；同時，開發了通過阻斷CTLA-4通路，增強 T 細胞對腫瘤細胞殺傷能力的藥物（2011年，基於CTLA-4的藥物被美國食品及藥物管理局批准用於黑色素瘤）。

PD-1由本庶佑在1992年發現，但是一直關注其在自身免疫病的作用，而非腫瘤免疫。1999年，本庶佑意外發現，PD-1敲除小鼠都出現了明顯的關節炎。同年陳列平獨立發現B7-H1（即PD-L1）可以抑制免疫反應。在陳列平發表B7-H1論文後10個月的2000年，本庶佑和費裡曼發現B7-H1可與PD-1結合，從而抑制免疫反應。自此，B7-H1有了新名字——PD-L1，但是他們沒有引用陳列平發現B7-H1的論文。

2002年，陳列平團隊克隆了B7-H1，並將其表達在腫瘤細胞上，發現B7-H1在腫瘤免疫中其負反饋調節作用。通過製備人源 PD-L1 單克隆抗體，他們發現多種腫瘤組織高表達 PD-L1 蛋白，而正常組織罕見表達。

多種腫瘤組織高表達 PD-L1 蛋白，而正常組織罕見表達

後續研究證實，IFNγ 是誘導 PD-L1 表達的主要細胞因子，並由此提出適應性耐藥假說：腫瘤浸潤 T 細胞識別腫瘤抗原後分泌 IFNγ，誘導腫瘤細胞上調 PD-L1，後者通過廣泛表達於活化 T 細胞的 PD-1 受體抑制其活性。這些發現首次將 PD-L1-PD-1 通路與腫瘤免疫相關聯。

基於腫瘤微環境中PD-L1表達和腫瘤淋巴細胞的浸潤情況，陳列平教授2022年一篇題爲Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities的綜述中，他們將腫瘤微環境分爲四型。

配體PD-L1或PD-L2通過與其受體 PD1 結合抑制 T 細胞活化，從而抑制自身免疫應答。而配體CD80或CD86通過與其受體 CTLA-4 結合，抑制 T 細胞活化。PD-L1 的發現及 PD-L1-PD-1 通路與腫瘤的關聯從根本上重塑了現代腫瘤治療，同時彰顯腫瘤微環境作爲免疫治療靶點發現寶庫的價值。

日子是過現在，不是過從前！自2018年諾獎頒佈已經8年過去，我們再談陳列平錯失諾獎有點冷飯熱炒的嫌疑。正如陳列平教授在文中所寫的：作爲一名科研工作者，見證好奇心驅動的科學重塑醫學版圖，這種滿足感無與倫比（As a researcher, it is rewarding to see curiosity-driven science redefine medicine — a profound satisfaction）。

腫瘤免疫30年，陳列平錯失諾獎，或許更是諾獎的遺憾！如今，全球PD-1/PD-L1抑制劑有數十種，獲批適應症覆蓋 70 多種腫瘤類型。 那些被PD-L1抑制劑挽救的數百萬生命，或許就是頒給陳列平教授的最好“諾獎”。

陳列平實驗室網址：https://medicine.yale.edu/lab/chen/

主要參考資料：

https://biodiscover.com/industry/651789.html

https://mp.weixin.qq.com/s/ljOGID_9K5ebHCSwxbkCug