中國藥企開始收穫里程碑付款
今年的第一季度已經落幕。從創新藥出海的數據上來看，資本的冬天確確實實激發出了出海的春天。
據藥時代不完全統計，2025年第一季度中國醫藥出海共計33筆，已披露金額超362億美元。要知道，去年同期的這個數字是150億美元，相當於一年時間裡漲了1.4倍。
然而，熱鬧的景象也把人們的憂慮帶到了下一個level：出海BD確實解決了當下的燃眉之急，但會不會成爲一次性的買賣？在拿到首付款之後，能夠決定企業長期走向的里程碑付款到底有幾分把握？
從國際普遍情形來看，能拿到里程碑付款並不是一件容易的事情。根據美國市場調研公司SRS ACQUIOM2023年9月發佈的報告，過去9年生物製藥領域的BD交易中，有60%以上的里程碑無法達成。就2023年當年而言，里程碑達成率僅爲22%。
在BD交易中，藥企實際上通過里程碑能拿到的錢更少，僅爲總金額的3%左右。
對於目前的中國生物醫藥產業而言，被退貨的傷痛還歷歷在目。藥企在國際合作中可能面臨諸多挑戰，如研發進度未達預期、產品療效不顯著、市場推廣不力、被許可方的戰略發生調整等，這些因素都可能導致無法達到里程碑付款條件，更甚者觸發退貨。
“對整個行業來說，只指望着首付款來帶動繁榮，肯定是不夠的。”一名投資人說到，“首付款一般只佔總款比例的7%-8%。對於企業來說，這些錢也只夠用來開發授權管線，照顧不到其它管線。所以要想企業整體收益，必須拿到里程碑。”
首付款在總付款中的比例，也受到了行業趨勢的影響。2019年，這個比例還能達到13%左右。而隨着新藥研發難度上升及成本變高，疊加去年兩年的經濟下行，如今首付款比例也越來越縮水了——這也意味着，藥企的BD成功只是一個開始，對企業的有利程度比不上從前了。
既然如此，該如何提升拿到里程碑的成功率呢？
“從技術的角度來說，如何對里程碑進行定義當然是重要的。特別是對臨牀數據達到預期的描述，以及在監管審批過程中的節點把握上，一定要謹慎。”上述投資人說到。這也是他對如今諸多BD交易後續履約最擔心的地方：國內與國外在上述事項上的標準存在差異，如何有效溝通達成共識，需要時間和磨合。
當然，更關鍵的是，企業要善於利用寶貴的首付款或前期里程碑付款，把錢花在刀刃上。
誠如上文提到，儘管如今首付款縮水，到賬現金只撐得起授權管線開發，但企業也可以利用資金槓桿去優化公司的運營結構，從而達到“錢生錢”的效果；但另一方面，授權管線的表現也需要達到MNC預期。這其中的度如何把握，很考驗公司管理團隊的決策水平。
當里程碑開始兌現
去年，里程碑付款兌現的案例開始多了起來。
有因爲開發進展順利的： 2 月，因正式啓動 Trop2 ADC 新藥 SKB264三項全球關鍵三期臨牀，科倫藥業收到默沙東支付的7500 萬美元里程碑付款；10月，誠益生物宣佈收到阿斯利康6000 萬美元里程碑付款，由小分子 GLP - 1 受體激動劑ECC5004/AZD5004 完成 2b 期臨牀首例患者給藥觸發。
有因爲商業成績良好的：10月31日，和黃醫藥發佈公告，因呋喹替尼用於治療轉移性結直腸癌的銷售額超過2億美元，按照協議，和黃醫藥將收到武田2000萬美元里程碑付款。
有因爲過了監管審批的：4月，由於 FDA 批准西達基奧侖賽適應症擴大至多發性骨髓瘤的二線治療，傳奇生物獲得 4500 萬美元的里程碑付款；兩個月後，公司又因產品的商業化成功獲得總計4.1億美元里程碑付款。
當然，與去年150億美元的BD資金池相比，這也都是少數。這些公司的經驗值得學習。“如果說首付款主要看的是研發能力，那裡程碑主要看的就是項目管理能力。”上述投資人總結到。
在這方面，除了一些業內龍頭靠着多線管理鍛煉出來以外，公認比較強的還有傳奇這種管線集中的biotech。公司和強生的BD發生在2017年，從2020年開始向FDA 提交生物製品許可申請（BLA）起，到2024年在海外市場斬獲佳績爲止，期間一直以平均一年一次的節奏拿到大額里程碑付款。
里程碑付款對上市企業的另一層作用在於：拉動股價，提升投資者信心。“背後的邏輯在於，每一次里程碑付款，都相當於把之前的一項潛在風險劃掉了。里程碑款越來越多，代表管線估值越來越高。”
這一點在如今結冰的二級市場環境裡尤其重要。就在上個月，不少企業的2024年報公佈，一些里程碑付款到賬的企業股價受利好信息拉昇明顯。比如樂普生物，去年從阿斯利康收到了來自於CMG901 的里程碑付款約 2200 萬元。消息後的第一個交易日，公司股價收漲16.87%，之後的交易日又上漲 14.44%。
在這個意義上來說，里程碑付款是連接起公司管理前臺後臺的導線。從項目交付，到投資者溝通，都需要里程碑來做標記。
而想要達成里程碑，協調企業的內與外又不可或缺。比如要適應市場變化能力：當競爭對手推出類似產品、醫保政策調整，就必須及時調整戰略，通過做好差異化、優化產品定價、拉寬銷售渠道等方式，來保持產品的競爭力。總的來說，雖然里程碑付款只是biotech營收方式的一種，但它對於企業發展的意義又不止在營收上。
早期資產的生態環境
自從MNC開啓中國掃貨模式，人們發現一個顯著的趨勢在於：早期資產越來越受偏愛。
今年這種趨勢愈演愈烈。根據上述藥時代的統計數據，今年8筆ADC交易，其他6筆交易均爲臨牀早期階段（信達生物的IBI3009爲臨牀一期，其餘均爲臨牀前），且都不是HER2、Trop2這樣的熱門靶點。
Newco模式也延續了去年的偏好，首先考慮納入早期資產。1月，去年一口氣宣佈了三筆TCE交易的公司Candid和藥明生物達成合作，以總計最高達9.25億美元的價格獲得了一款三特異性抗體的全球權益，該藥目前也還處於臨牀前開發階段。
儘管BD市場的天平表現出向早期資產傾斜，但這並不意味着後者是唯一選擇。
根據投資機構Stifel 數據，2024 年只有 20% 的收購涉及 III 期或已獲批准的資產，遠遠低於2023 年的 40% 。
但報告同樣指出：BD受讓方在 III 期和 II 期資產上的支出分別爲 490 億美元和 430 億美元，而 I 期和臨牀前資產上的支出分別爲280 億美元和 210 億美元，這意味着：從交易資金池來看，中後期資產依然佔了大頭。
事實上，雖然中國在開發新靶點的早期資產上有天然優勢，但市場對相關類型BD的熱情也是環境所造就的。上述投資人回憶：“過去，IPO通道通暢時，絕大多數biotech都渴望成爲biopharma，這也意味着：核心管線對企業非常重要，不大可能在早期階段就拿出去賣，而更可能保留到後期乃至商業化階段。”
而如今，管線的“用處”發生了變化，重點關注的階段也發生了變化，企業的運營策略也隨之而變。“我知道的一些小型biotech，已經在往技術平臺型biotech的方向轉型了。”這種企業大多會選擇精簡研發外部門，甚至將市場相關職能進行外包。
從經驗上來看，早期資產BD面臨的不確定性更高。隨着管線推進，藥品會經歷貶值風險尤其是如果沒有達成里程碑交付條件，它的可調整空間比起自研路線更低。
況且一般而言能靠這種方式出海的，都是新靶點或是被認爲具有FIC、BIC潛質的藥物，從失敗概率上而言比普通創新藥更高。
總體來說，從去年開始的BD繁榮雖然是一種好現象，但也要警惕“一窩蜂”的開發模式。尤其考慮到如今對早期管線的追捧有其特殊環境成因，那麼當未來資本市場復甦之際，如今被認爲主流的BD方式勢必還要經歷一波洗牌和斷舍。
如何挽回
雖然從首付款向里程碑進發道路並不平坦，但在徹底失敗之前，依然存在很多挽救的機會。
就在上個月， 石藥的海外合作伙伴美國Elevation Oncology宣佈，終止從石藥引進的Claudin18.2 ADC項目EO-3021/SYSA1801。
其實，在徹底分手之前，公司並不是沒有做出過努力。
2022年，以石藥集團與Elevation Oncology 關於 EO-3021達成BD合作。首付款 2700 萬美元，潛在開發及監管里程碑付款達1.48 億美元，還有最多 10.2 億美元的銷售里程碑付款及最高10% 以上的銷售百分比提成。現在看來，這項BD的首付款比例過低，可能會導致早期臨牀的資源短缺，爲後期合作過程的坎坷率先埋下伏筆。
在後續的臨牀階段，管線前期數據亮眼，一度使Elevation股價飆升；但在後續更新的數據中，藥物在不同Claudin 18.2 表達水平的患者中療效差異過大。
這種情況導致雙方重新評估項目，Elevation也在探索 EO - 3021 的聯用策略，在 2024 年四季度開展臨牀 I 期藥物聯用試驗，試圖通過聯合用藥來提高療效，以達到後續的里程碑交付條件。 2024年底，在ESMO大會上，公司還展示了EO-3021聯用PD-1或者VEGFR2單抗的臨牀前數據，比起單藥而言成藥潛力提升了不少。
可惜的是，後續Elevation依然選擇退貨。因爲即使搞定了臨牀數據，這幾年市場競爭事態的加劇也讓產品的商業成功希望渺茫。
對於現金流脆弱的biotech而言，營收黑洞也會爲里程碑的實現帶來阻礙。在這種情況下，一些企業也會選擇斷臂，爲BD開發讓出通道。
比如一家知名biotech2023年和國外一家公司簽訂授權及合作協議，前者預計獲得2500 萬美元預付款和最高達約 6 億美元里程碑付款。但近年來中國資本寒冬，公司研發費用被不斷壓縮。爲實現里程碑交付，轉讓或關停了一些III期管線，並將自己的全資公司售賣。
從回報風險來看，III 期管線完成商業兌現的速度比較慢，市場風險比較大，不如通過完成臨牀目標的方式優先保證里程碑付款來得穩當。
當然，企業要如何具體選擇還要看協議合同。
在沒有明確約定的情況下，“退貨”也不會產生高額賠款。因此，即使合作管線還處在臨牀階段，BD轉讓方所面臨的市場競爭壓力一點也不比獨自開發更少：一旦市場格局發生巨大變化，就像Elevation對Claudin 18.2的判斷一樣，相關BD產品將會首先成爲犧牲品。在這種情況下，企業很可能會陷入兩頭皆輸的困境。
來源：深藍觀
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