浙江大學虞燕琴教授/段樹民院士團隊:揭示調控睡眠覺醒「幕後力量」-星形膠質細胞

來源:浙江大學腦科學與腦醫學學院

科學家們一直認爲,大腦中的神經元是控制我們睡眠和覺醒狀態的主導力量。然而,最近的研究卻揭示了另一種神秘的「幕後力量」-星形膠質細胞。儘管它們在大腦中數量龐大,卻不直接參與信息傳遞,因此過去一直被視爲「配角」。但這些默默無聞的細胞不僅與神經元有着密切的結構連接,其功能也遠比我們想象的複雜。越來越多的證據表明,星形膠質細胞也是調控睡眠的「積極參與者」。這些發現讓科學家們重新審視經典的睡眠理論,思考星形膠質細胞在其中的重要地位,而星形膠質細胞是如何具體介入並影響特定的神經環路,仍然是個尚未破解的謎題。

2024 年 11 月 4 日,浙江大學腦科學與腦醫學學院、雙腦中心虞燕琴教授與段樹民院士在國際知名期刊Advanced Science上發表了題爲「Adenosine‐Dependent Arousal Induced by Astrocytes in a Brainstem Circuit」的研究成果。該研究首次揭示了腦幹面神經旁核(parafacial zone, PZ)內的星形膠質細胞通過細胞外腺苷促進和維持覺醒的獨特作用,並在神經環路水平闡明瞭其潛在機制。

PZ 位於腦幹延髓的面神經背外側,是調控非快速眼動(non-rapid eye movement, NREM)睡眠的重要腦區。既往的研究發現,激活 PZ 的 GABA 能神經元能夠促進 NREM 睡眠。但是我們並不知道 PZ 腦區的星形膠質細胞是否也參與睡眠-覺醒行爲的調控。因此,該團隊首先通過光纖記錄技術觀察了 PZ 的星形膠質細胞在自然的睡眠-覺醒中的鈣活動變化,發現 PZ 星形膠質細胞在睡眠向覺醒的轉換期間表現出狀態依賴性的鈣活動升高。通過化學遺傳學和光遺傳學操控手段,激活 PZ 的星形膠質細胞能夠延長覺醒時間,維持覺醒狀態,同時抑制從覺醒向 NREM 睡眠的轉換;反之,特異性降低 PZ 星形膠質細胞的鈣活動則能明顯縮短小鼠在活躍期的覺醒時長,使覺醒向 NREM 睡眠的轉換顯著增加。表明 PZ 的星形膠質細胞在覺醒的誘導和維持中發揮着關鍵作用。

進一步研究發現,PZ 的星形膠質細胞的激活特異性地通過 ATP 水解,而非平衡核苷轉運蛋白介導的轉運途徑,引起細胞外腺苷水平的升高,腺苷通過激活 A1 受體促進覺醒。不同於腺苷在 BF 和皮層中經典的睡眠穩態調節作用,團隊發現在 PZ 腦區,腺苷發揮着促覺醒的獨特作用。表明星形膠質細胞可能通過不同機制對睡眠和覺醒產生區域特異性的影響。在神經機制方面,團隊發現 PZ 的星形膠質細胞的激活通過抑制投射至臂旁核的促進 NREM 睡眠的 PZGABA 神經元的 GABA 釋放,從而誘導覺醒。

該研究爲理解星形膠質細胞在睡眠-覺醒中的生理作用及其對睡眠-覺醒環路的影響機制提供了新的見解。此外,由於 PZ 腦區在齧齒類動物和人類中具有區域保守性,該研究可能爲治療慢性失眠等睡眠障礙疾病提供了新的靶點。

圖 PZ 星形膠質細胞在睡眠-覺醒中作用的分子和神經環路機制的模式圖

浙江大學腦科學與腦醫學學院、雙腦中心虞燕琴教授與段樹民院士是該文的共同通訊作者,朱雨薇博士、麻佳樂同學和李玉蘭博士是共同第一作者。該研究工作得到了浙江大學腦科學與腦醫學學院李曉明教授、孫麗副教授、劉懌君副教授、浙大城市學院的曾玲暉教授以及上海交通大學醫學院的仇子龍教授等的大力支持。此外,馮翔博士、邵育錦、谷夢陽和譚雷也對該研究做出了重要貢獻。該研究工作主要受科技創新 2030-「腦科學與類腦研究」重大項目、國家自然科學基金重大項目、浙江省自然科學基金重點項目等資助。

來源|虞燕琴/段樹民課題組

審覈|虞燕琴

圖文源自|浙江大學腦科學與腦醫學學院

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