小分子藥物的最大Bug，終於要解決了

本文來自微信公衆號：氨基觀察，作者：鄭曉

2022年，美國《降低通貨膨脹法案》的落地，讓藥企哀鴻一片。

《降低通貨膨脹法案》希望通過“談判降價”及“價格漲幅不得超過通貨膨脹”等多個組合拳的形式達到醫保控費目的。

法案針對的主要是“老藥”：未受到仿製藥（類似藥）衝擊，上市時間達到7年的小分子藥物，或者上市時間達到11年的大分子藥物。這些藥物達到上述年限後談判，價格在談判後的兩年後生效。

9年 VS 13年的差別，也讓小分子業務比重更大的MNC反應更加激烈，因爲給予的9年自主定價週期明顯不夠。

上述法案落地至今，醫藥產業也一直在與政府機構斡旋，希望改變這一“藥丸處罰”規則，只是一直未有轉機。

但如今，曙光初現。

本週二，特朗普簽署了一項新的行政命令，指示國會修改法律中允許醫療保險藥品價格談判的一項關鍵條款。如果最終成行，那麼這也將解決製藥行業關於“藥丸處罰”的長久怨言。

小分子藥物的最大bug，可能終於要解決了。

不管是從規則的設定還是實際的結果來看，《降低通貨膨脹法案》對於藥企的殺傷力並不小。

根據《降低通貨膨脹法案》，上市時間越長的老藥，談判價格降幅越大。具體來看，分爲三種類型：

在這一規則之下，小分子藥物和大分子藥物在Medicare醫保體系中，自由定價的時長至多爲9年和13年，類似於修美樂這樣上市20年，依然還可以繼續漲價的日子一去不復返。

對於藥企來說，如果拒絕參與談判，不僅藥品會被聯邦醫保拒絕覆蓋，同時在美國銷售這款藥物的收入也將面臨最高95%的銷售稅。

而如果參與談判，則必須接受降價的命運。目前，第一批談判的藥物價格削減幅度在38%~79%之間，其中默沙東糖尿病藥物西格列汀售價從527美元降至113美元，降幅達到79%。

2024年的財報中，不少MNC也都給出了《降低通貨膨脹法案》造成損失的鉅額數字。例如，輝瑞預計，醫保談判將導致10億美元的淨損失。

而這只是開始。2025年年初，包括司美格魯肽在內的15種藥物，被列入2027年美國政府醫保價格談判名單。

根據CMS公佈的數據，2023年11月至2024年10月期間，約530萬美國人使用過這15種藥物，Medicare Part D爲此支付了約410億美元。

很顯然，很多重磅藥物又要在醫保鐵拳之下，遭殃了。

當然，《降低通貨膨脹法案》並不是無理取鬧，核心是降低醫保的負擔，思路也是從已經擁有足夠商業化年限的產品入手。

只不過，現實卻是，年限的區別對小分子藥物來說是不公平的。

兩者時間的不同，立法者初衷是充分考慮了大小分子藥物研發難度的差異。然而，在研發的實際情況中，並不像立法者想象中那麼簡單。

小分子藥物的開發難度並不比大分子藥物低。例如，小分子腫瘤並且通常需要從晚期開始臨牀，逐步往患者基數最爲龐大的輔助治療推進，這個過程可能就要耗時7—9年。

而《降低通貨膨脹法案》的存在，必然導致一個情況出現：小分子藥物的價值天花板，被過早限制住。

基於此，市場不少人士便判斷，這或將導致藥企對於小分子藥物研發熱情的降低。原因不難理解，對於大藥企來說，更重要的是商業導向。

爲了應對價格壓力，他們會將研發轉向開發價格更高的複雜疾病生物藥物，從而提供更長的時間來實現投資回報。

事實上，在過去很長一段時間以來，製藥商一直在將開發從小分子轉向生物製劑，在法案之下，這種趨勢可能會加劇。

有業內人士直言不諱：現有藥物的價格降低，是以犧牲明天新藥的開發爲代價。

對於患者來說，這也是不公平的，因爲小分子藥物提供了生物藥物無法複製的關鍵臨牀益處，例如到達細胞內治療靶點並穿過血腦屏障的能力。它們還爲患者提供了極大的靈活性和便利性，因爲大多數藥物可以很容易地進行自我管理，從而減少了治療依從性的障礙。

不管是從哪種角度，《降低通貨膨脹法案》可能都需要做出改變。

面對小分子藥物研發的不利局面，美國醫藥產業一直在與監管鬥爭，只是收效甚微。

2024年9月份，貿易組織美國藥物研究和製造商協會（PhRMA）反對《降低通貨膨脹法案》中定價條款的起訴，就被法院持續駁回，上訴無門。

除了PhRMA的法律挑戰，一系列反對法案的大藥企的訴訟也被立即駁回。

在PhRMA失利前不久，諾和諾德在新澤西地區法官扎希德·庫萊希手中遭遇敗訴，後者還曾拒絕了來自強生和百時美施貴寶的上訴。

勃林格殷格翰和阿斯利康等公司的官司，也分別在康涅狄格州和特拉華州的聯邦法院被駁回。

或許，如今面對特朗普的主動示好，醫藥界也比較“意外”，畢竟醫藥關稅的威脅還懸在頭頂。

雖然尚不清楚接下來美國政府將會如何修改條款，但一定程度上是值得肯定的。在特朗普行政命令發佈後，一名政府官員就特地指出，“這種不平衡加劇了激勵因素，這些激勵因素已經在逐漸促使公司傾向於投資大分子藥物而不是小分子藥物，而小分子藥物通常適用於更廣泛的人羣，並影響不同類型的疾病”。

不過，政府態度的轉變，在情理之外也在意料之中。

當美國醫保的鐵拳，遇上藥企的生存本能與新舊政府的權力交替，這場博弈早已超越單純的價格之爭。《降低通貨膨脹法案》被拜登政府視爲其美國高藥價鬥爭的關鍵勝利，而“本屆政府絕對不會接受上屆政府所做的任何事情”。就在上任當天，特朗普宣佈撤銷了拜登政府的一項醫保支付新嘗試。

政客博弈之外，或許也離不開禮來等大藥企爭取籌碼的嘗試。2月份，特朗普在私人會議上警告藥企，關稅即將實施，並表示公司應該努力將海外製造業回遷到美國。此後一個多月以來，諾華、強生、默沙東等大藥企紛紛表態要在美國投資建廠。

禮來則宣佈將投資約270億美元來增強其在美國的製造能力。這是禮來歷史上最大的投資手筆之一，其目的不言而喻：向特朗普政府示好，同時將其作爲進一步爭取自身利益的重要籌碼。禮來的訴求之一，正是改進法案中關於小分子藥物的談判年限。

眼下，特朗普終於對這項備受爭議的政策表明了立場：並不撤銷，但至少需要修改。

這也充分說明，政策的制定與調整從來都不是一成不變的，而總是以最高層自身利益最大化的角度出發。這也正是特朗普時代，最讓人看不清的地方。

被政治主導的醫藥產業，誰也不知道接下來還會發生什麼。

本文來自微信公衆號：氨基觀察，作者：鄭曉

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