細胞中的基因像一本超長的“電影劇本”！揭秘“放映專家”RFX5，破解基因“膠捲”打開新機制

近日，同濟大學附屬上海市第四人民醫院教授許可、尹貽蒙，上海有機化學研究所研究員張一小，以及清華大學生命科學學院副教授陳春來團隊，在國際知名期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research，簡稱 NAR）發表最新合作研究成果。他們在國際上首次從結構層面，揭示了先鋒轉錄因子RFX5如何結合核小體並調控其狀態，破解了這一“基因放映專家”打開基因“膠捲”的分子機制。

這一發現，爲理解基因表達調控機制提供了關鍵視角，也爲類風溼性關節炎、肝細胞性肝癌、胃腺癌、結直腸癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤等相關疾病的研究與治療奠定基礎。

據上海四院許可教授介紹，

細胞中的基因像一本超長的“電影劇本”，而DNA就像電影裡的膠捲，承載着所有劇情內容。但這條膠捲並不是攤開在桌面上的，而是被緊緊卷在組蛋白組成的“卷軸”上，形成稱爲核小體的結構，從而使膠捲處於一個牢固的狀態。這也會讓大部分劇情平時無法播放，起到保護內容並防止隨意改動的作用。

但是當需要播放電影的時候，需要把膠捲打開。這時有一類擁有特殊鑰匙的“放映專家”，科學家稱爲先鋒轉錄因子，能夠先把卷在卷軸上的膠捲拉出來，爲後續的“助手團隊”（其他因子）創造機會，讓它們進入，開始播放或者調整劇情，從而決定細胞未來的命運。

在這些“放映專家”中，RFX5是其中之一，它參與調控免疫系統中非常關鍵的基因開關。如果它壞了，人會得一種叫“裸淋巴細胞綜合徵”的嚴重疾病。以前，科學家知道RFX5能拉出膠捲，但它具體怎麼做到，一直沒有被看到。

該研究團隊藉助冷凍電鏡技術，在國際上首次捕捉到RFX5與核小體的結合畫面。結果顯示，RFX5的延長DNA結合域（eDBD）能精準結合核小體的SHL +2關鍵位置：一方面牢牢抓住DNA“膠捲”，另一方面通過Glu102位點像“小鉤子”般勾住組蛋白“支架”，促使部分DNA扭轉並帶動外層“膠捲”從核小體脫出。這種與組蛋白直接接觸的方式，被證實是RFX5發揮作用的關鍵，且可能爲先鋒轉錄因子的共有機制。

爲驗證這一發現，這個團隊通過“分子剪刀”（MNase酶切）實驗和“分子距離探測”（FRET）實驗證實：RFX5結合後，核小體上的DNA更易被酶切、末端距離顯著增大，直接證明其能將“膠捲”拉出，使基因信息處於可讀取狀態。

進一步研究發現，RFX5可在覈小體不同位置結合，如同經驗豐富的“放映專家”靈活操作；尤其在SHL +2位置時，拉出的DNA能爲其他轉錄因子提供進入通道，助力更多基因“劇情”順利表達。

該研究明確了RFX5的三大核心作用：精準結合核小體特定位置並穩固“開鎖”、將DNA“膠捲”拉出以開放基因信息、爲後續轉錄因子創造作用通道。

據悉，許可、尹貽蒙、張一小、陳春來爲該論文共同通訊作者，同濟大學薛皖強、田英，上海有機化學研究所韓瑤瑤，清華大學生命科學學院王君正爲共同第一作者。