首次突破！新型遞送技術問世，mRNA藥物實現口服 | Science子刊

mRNA療法自COVID-19疫苗廣泛應用以來，正迅速拓展至更廣泛的疾病治療領域。但現有療法高度依賴注射給藥，不僅需要專業人員操作，更給慢性疾病的反覆給藥帶來極大不便。

口服遞送作爲無創、可自我給藥的理想方式，能顯著提升患者依從性，但其面臨的胃腸道屏障難題（胃酸與胃蛋白酶的降解作用、腸道內核酸酶和黏液屏障對吸收的阻礙）一直是制約其發展的核心挑戰。

7月16日，哈佛醫學院團隊在Science Translational Medicine發表突破性研究，他們開發了出一種名爲RNACap的工程化膠囊系統，首次實現了液態mRNA納米藥物（NP）的高效口服遞送。該膠囊能保護mRNA免受胃酸破壞，在腸道中響應中性pH、膠囊帽溶解後的壓力釋放及腸道蠕動快速釋放內容物，通過NP介導mRNA進入腸道細胞實現轉染。

在大鼠和豬模型中，RNACap在胃中保持完整並在腸道釋放，且裝載IL-10 mRNA的RNACap可降低血液和組織中促炎細胞因子濃度，緩解結腸炎。這一發現爲口服液體mRNA療法提供了有前景的平臺，適用於腸道疾病及其他潛在病症的治療。

研究人員首先設計並組裝了膠囊裝置RNACap。該膠囊具有pH敏感塗層，可在胃酸環境中（pH<5.5）保持完整，保護內容物；在腸道中性環境（pH>5.5）快速溶解。膠囊帽在腸道溶解後釋放壓力，誘導密封膜快速脫離。膠囊軟化後，腸道蠕動擠壓膠囊，促進剩餘內容物釋放。

圖1. RNACap的設計和組裝

接下來，爲提升mRNA的遞送效率，研究團隊還對負載的mRNA NP進行了優化。優化後的mRNA NP尺寸約176nm，表面電位-7.8mV，黏液穿透能力強，可通過巨胞飲作用被腸細胞高效攝取，並實現內體逃逸。

圖2. 優化後的mRNA NP可以有效地將不同的mRNA傳遞到多個細胞系進行轉染

體內驗證實驗中，大鼠口服Cy5-mRNA RNACap後，膠囊能完整通過胃部，2小時後開始在小腸溶解，4-6小時完全釋放，且熒光信號僅集中在腸道，其他器官未檢測到泄漏。進一步實驗顯示，EGFP、IL-10等mRNA可在大鼠小腸和結腸高效表達。

有效性方面，在DSS誘導的大鼠結腸炎模型中，IL-10 mRNA RNACaps（25μg/次，3次）顯著降低DAI評分、延長結腸長度，減少促炎因子（TNF-α、IL-1β等），效果與標準藥物柳氮磺吡啶（SSZ）相當；安全性方面，肝腎功能指標（ALT、AST、BUN）正常，組織切片未發現明顯損傷，無明顯炎症毒性。

圖3. 口服IL-10-mRNA RNACap可改善大鼠結腸炎

在更接近人類胃腸道生理結構的豬模型中，給藥FLuc-mRNA RNACaps（300 μg/豬）後，豬胃中2小時內無內容物釋放，8.5小時內即可實現腸道高效表達。此外，給藥IL-10 mRNA RNACap（300μg/豬）後可顯著提升豬腸道和血清IL-10水平。其中血液IL-10濃度在給藥後7-8小時出現顯著升高，腸道及主要器官均未出現損傷。

圖4. RNACap介導大型豬的腸道mRNA表達

總結來說，這項研究首次實現了液態mRNA的口服高效遞送，成功突破胃腸道屏障，在急慢性結腸炎模型中展現出顯著療效與良好安全性。RNACap的出現不僅爲mRNA藥物的非注射給藥開闢了新路徑，更有望推動腸道疾病及系統性疾病治療模式的革新。

注：文章圖片均來自Science Translational Medicine

參考資料：

Xiangang Huang et al. Oral delivery of liquid mRNA therapeutics by an engineered capsule for treatment of preclinical intestinal disease. Science Translational Medicine（2025）

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu1493#tab-contributors

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