酒精使用障礙或成阿爾茨海默病加劇黑手

新的研究發現了阿爾茨海默病和酒精使用障礙之間存在關聯，指出飲酒或許會加快阿爾茨海默病的發展進程。這項由斯克裡普斯研究所的科學家開展並發表在eNeuro上的研究發現，這兩種狀況在大腦中均存在改變了的基因表達模式，在炎症和細胞死亡的途徑方面有着相似的破壞情況。這些發現爲阿爾茨海默病的分子機制提供了更深入的理解，並強調飲酒是其進展的一個可能的風險因素。

阿爾茨海默病是癡呆症中最常見的一種，在美國約影響了近 700 萬人，預計到 2060 年這一數字會翻一番。衰老和遺傳易感性是大家公認的風險因素，不過像飲酒這類生活方式的選擇也被視作會對疾病的發病和嚴重程度產生影響。雖然大量飲酒跟認知能力下降以及癡呆症的早期發病存在關聯，然而酒精使用障礙和阿爾茨海默病之間具體的分子相互作用依舊瞭解得很少。

“雖然已經有研究對與阿爾茨海默病相關的早期和晚期變化進行了研究，但對於該疾病三個臨牀確定階段的差異變化，缺乏系統的研究。另外，我們有興趣對過度飲酒作爲阿爾茨海默病的風險因素進行評估，”研究作者、斯克裡普斯研究所的工作人員科學家阿皮塔·喬希說道。

研究人員運用一種叫做單細胞轉錄組學的技術開展了研究，該技術對單個細胞中的基因表達進行分析，從而極其精準地揭示分子變化。他們將關注點放在大腦的新皮質上，這一區域對於記憶和推理等功能極爲重要，來研究與阿爾茨海默病相關的轉錄變化，並把它和酒精使用障礙中所見到的變化作比較。

該研究對 75 名處於阿爾茨海默病不同進展階段（早期、中期和晚期）的個體以及 10 名未患病個體的大腦樣本的 RNA 測序數據進行了檢查。這些數據來源於一個叫做西雅圖阿爾茨海默病細胞圖譜的公開可用資源。這些樣本全面展示了隨着阿爾茨海默病的進展，不同細胞類型（包括神經元、小膠質細胞（大腦中的免疫細胞）和血管細胞）的基因表達如何變化。

爲了和酒精使用障礙作比較，研究人員分析了一個單獨的數據集，其中涵蓋了有酒精依賴和沒有酒精依賴的個體的 RNA 測序數據。通過對這兩個數據集進行比較，研究人員意在確定重疊的遺傳途徑和分子變化，這些可能表明這兩種情況背後的共同機制。

該團隊專注於特定的生物過程，例如炎症、細胞信號傳導和細胞死亡途徑，這些在神經退行性疾病中已知是至關重要的。他們還研究了基因表達變化如何在不同的腦細胞類型中分佈，從而能夠識別出細胞的特異性模式和見解。

該研究揭示了關於阿爾茨海默病和酒精使用障礙的共同分子特徵的幾個關鍵發現。其中最重大的發現之一是與炎症相關的轉錄變化的重疊。這兩種情況中炎症基因和途徑的表達均有所增加，特別是在小膠質細胞和血管細胞中。這些變化與細胞因子產生等過程有關，這是免疫系統激活的標誌，以及破壞保護大腦免受有害物質侵害的血腦屏障。

神經元損失是另一個共同特徵。這在晚期阿爾茨海默病患者和酒精使用障礙患者中表現得尤爲明顯。特定類型的神經元，例如調節大腦活動的抑制性神經元，顯示出顯著的基因表達變化，包括鈣信號傳導以及細胞內過程受到破壞。

研究人員還在這兩種情況下發現了血管功能障礙的證據。

與血管生成（即新血管的生長）以及細胞外基質信號傳導（這對於維持血管完整性極爲重要）相關的基因受到了負面影響。

早期階段的特徵在於參與自噬（即細胞清除受損成分的過程）的基因發生了變化。

相比之下，後期階段則呈現出神經炎症標誌物和應激相關神經肽的表達增強，還有突觸信號傳導和與細胞死亡相關的通路遭到破壞的情況。

通過與酒精使用障礙進行比較表明，許多此類變化在酒精依賴個體中也有所體現。

“酒精使用障礙和阿爾茨海默病在它們所導致的失調方面有顯著的共性，這表明酒精使用障礙對阿爾茨海默病的進展可能有潛在的加劇作用，”喬希告訴 PsyPost。“這項研究爲更好地理解阿爾茨海默病進展背後的分子機制以及酒精如何對其產生影響奠定了基礎。”

該研究揭示了阿爾茨海默病和酒精使用障礙之間共有的分子途徑。但與所有研究一樣，存在侷限性。酒精使用障礙的數據集相對較小，這可能會影響研究結果的普適性。需要更大的數據集和更多樣化的樣本才能確認這些結果並揭示更多的分子相互作用。

“我們發現，在中度和重度阿爾茨海默病中，只有在廣泛的神經元類別——γ-氨基丁酸能/抑制性神經元中，常見的擾動纔有統計學意義，”喬希指出。“轉錄因子分析強調了這兩種疾病中的許多基因，這些基因已知會導致與智力殘疾相關的遺傳疾病。需要注意的是，酒精使用障礙的數據集非常小，僅有 3 個酒精使用障礙樣本和 4 個對照樣本。我們需要一個更大的數據集來對人類的酒精使用障礙進行更全面的研究，然後我們可以期望在更精細的細胞類型粒度上獲得見解，並找到進一步的證據。”

未來的研究也可以探究共享的遺傳途徑是否會轉變爲大腦活動和行爲方面的功能變化。

瞭解飲酒對阿爾茨海默病進展的影響，或許能帶來有針對性的干預措施，比如能調節特定遺傳途徑的藥物，或者降低風險的生活方式建議。

“我們正在研究一個新的、規模更大的酒精使用障礙數據集，這將使我們能夠開展更詳細的研究，並與阿爾茨海默病進行更全面的比較。”喬希說道。

我們打算勾勒出酒精使用障礙的階段，並找出它可能引發的類似阿爾茨海默病的正交病理類型。

我們的發現將會刺激這一領域的進一步研究，並且可能對開發新的或者重新利用現有的治療方法以解決酗酒問題產生影響。

這項名爲“人類阿爾茨海默病階段的轉錄模式具有細胞類型特異性，並部分與酒精使用障礙的影響趨同”的研究，由阿皮塔·喬希、費德里科·曼努埃爾·喬治和彼得羅·保羅·桑納撰寫。