過早的青春期和過早的生育與更快的衰老有關

生育里程碑並非僅僅是女性生命中的日曆標記；來自巴克研究所的新研究表明，月經初潮年齡和首次生育年齡與長期健康軌跡相關。科學家們利用孟德爾隨機化方法以及英國生物銀行（UK Biobank）近20萬名女性的數據發現，月經初潮早（定義爲11歲之前來月經）或21歲之前首次生育與患糖尿病、肥胖症、心血管疾病的風險更高以及表觀遺傳加速衰老有關。相比之下，較晚生育則與更長的壽命、虛弱程度降低以及阿爾茨海默病等疾病發病率降低有關[1]。

這項發表在《eLife》上的分析確定了158個基因標記，這些標記影響生育事件如何轉化爲晚年的健康結果。這些發現爲長期以來備受爭議的拮抗多效性（antagonistic pleiotropy，即一個基因同時具有相互拮抗的多種功能）理論提供了有力支持。該理論提出，在年輕時提高生育成功率的特徵可能會導致晚年的衰退。“我們的研究爲這一理論提供了一些最有力的人類證據，”資深作者潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）教授說。“我們表明，有利於早期生育的基因因素在日後的生活中會帶來巨大代價，包括加速衰老和患病。有助於提高後代存活率的因素可能會給母親帶來有害後果，這是合理的。”

長壽技術：生育時機似乎並非良性的生物學腳註，而更像是一種基因層面的浮士德式交易；進化選擇用來保障早期生育的特徵——年輕時生育併成功生育子女的能力——現在卻以糖尿病、虛弱和癡呆等形式，成爲日後要兌現的昂貴欠條。人類中拮抗多效性的證據往往誘人卻難以捉摸；這項新研究確鑿地提供了證據，將數十年的理論建立在基因組數據和公共衛生現實的基礎之上。女性的月經初潮年齡或首次生育年齡會使她走上略微加速衰老的軌跡，這一事實應該引起人們的深思，尤其是因爲青春期提前的長期趨勢表明這個問題可能會加劇，而非減輕。

然而，在陰霾中仍有一線機會——瞭解所涉及的基因和代謝途徑意味着可以將其作爲目標、進行微調，甚至破解。身體質量指數（BMI）這個常見的不利因素再次成爲核心中介因素，提醒我們，我們的節儉基因是在食物匱乏時期形成的，現在已不適應富足的環境；進化從未需要應對現代的超大份菜單。如果醫學能夠學會將生育史納入個性化的篩查和干預策略，風險或許能夠降低——但前提是醫療保健系統能夠克服將女性健康孤立於婦產科的傾向，而將更廣泛的領域留白。這對衰老科學本身也有更廣泛的影響：大多數臨牀前研究仍然依賴於未生育的實驗室小鼠，這是一種理想化的基線，與實際生物學情況相差甚遠。如果我們想要反映人類健康壽命的模型，也許是時候不再使用未生育的小鼠模型了。

繪製基因圖譜

由向一凡（Yifan Xiang）博士領導的研究團隊確定了影響生育時機與衰老結果之間關係的特定基因位點[1]。向博士解釋說：“我們確定了126個基因標記，它們介導了青春期早發和生育對衰老的影響。這些標記中有許多都涉及著名的長壽通路，如胰島素樣生長因子 - 1（IGF - 1）、生長激素、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路，它們是新陳代謝和衰老的關鍵調節因子。”

長期以來，這些通路一直是老年科學的核心；它們在此處的出現將生殖生物學直接與那些在模式生物的熱量限制、營養感應和壽命延長中發揮作用而更爲人知的機制聯繫起來。作者認爲，這些關聯表明“發育和細胞信號通路調節從青春期到更年期的持續生長和衰退”，從而影響對晚年疾病的易感性[1]。

身體質量指數（BMI）的作用

身體質量指數（BMI）是早期生育事件與年齡相關疾病之間關係的關鍵因素。月經初潮早和早育都與較高的BMI相關，而較高的BMI又與2型糖尿病、心力衰竭和肥胖症的風險增加有關。卡帕希（Kapahi）指出：“可以想象，增強營養吸收能力會使後代受益，但如果營養充足，就會增加肥胖和糖尿病的風險。”這些研究結果支持這樣一種觀點，即曾經在資源匱乏環境中有利的基因程序與現代熱量過剩的情況不匹配。

從臨牀病史到臨牀行動

卡帕希（Kapahi）指出了臨牀醫生記錄的內容與這些信息的使用方式之間存在差距。他說：“儘管女性在接受醫療護理時通常會被問及月經和生育史，但除婦產科（OB/GYN）外，這些信息很少被納入她們所接受的護理考量之中。”“這些風險因素，無論是正面的還是負面的，顯然對多種與年齡相關的疾病有着重大影響，應該在整體健康的大背景下予以考慮。”

公共衛生影響相當大，特別是考慮到有證據表明，自20世紀70年代以來，月經初潮年齡每十年大約提前三個月。作者們建議，將生育史納入個性化醫療保健策略中，可以實現更早的干預，無論是通過代謝篩查、定製飲食指導還是有針對性的生活方式支持[1]。

進化權衡

這項工作也提醒人們，進化的優先考量與現代醫學的目標並不總是一致的。正如卡帕希所說：“如果進化使我們以衰老爲代價優先考慮早期繁殖，我們如何利用這一知識來延長現代社會中的健康壽命呢？雖然我們無法改變自己的遺傳基因，但瞭解這些基因權衡能使我們在健康、生活方式和醫療護理方面做出明智的選擇。”

超越生存

繁殖保障了物種的存續；健康壽命決定了後續歲月的質量。這項研究闡釋了這兩種力量如何相互牴觸——它還着重指出，遺傳學和生物樣本庫規模數據方面的進展如今讓我們能夠揭示寫入我們DNA中的進化權衡。進化讓我們在繁殖方面達到最優狀態，而非退休方面；現在的任務是，在生存不再是衡量成功的唯一標準的世界裡，將這種遺傳特徵朝着更長壽、更健康的生活方向扭轉。

[1] https://elifesciences.org/articles/102447