CACA專家說-STAR TALK | 牛曉輝&周宇紅&陳靜教授:安羅替尼聯合表柔比星爲晚期STS患者的一線治療提供新選擇

編者按:

每一項研究的誕生,都離不開醫者探求真理的執着;每一項成果的發表,都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會指導、中國抗癌協會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見,大咖請講,讓我們走進研究者,解讀數據背後的力量。

本期特邀北京積水潭醫院牛曉輝教授、復旦大學附屬中山醫院周宇紅教授和華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院陳靜教授接受專訪,就發表在2025年ASCO大會的口頭報告:“安羅替尼聯合表柔比星序貫安羅替尼維持治療對比安慰劑聯合表柔比星作爲晚期軟組織肉瘤一線治療的隨機、雙盲、平行對照Ⅲ期研究(ALTN-III-04)[1]”展開詳細討論。

❖特邀嘉賓❖

牛曉輝

北京積水潭醫院

北京積水潭醫院 骨與軟組織腫瘤診療研究中心 主任

主任醫師、教授、博士生導師

中國臨牀腫瘤學會(CSCO)理事

中國臨牀腫瘤學會(CSCO)黑色素瘤專家委員會 主任委員

中國臨牀腫瘤學會(CSCO)肉瘤專家委員會 前任主任委員

中國抗癌協會(CACA)常務理事

中國抗癌協會(CACA)肉瘤康復專業委員會 主任委員

中國抗癌協會(CACA)肉瘤專業委員會 前任主任委員

中國抗癌協會(CACA)骨腫瘤及轉移瘤專委會 副主任委員

中國醫師協會 腫瘤多學科腫瘤診療專業委員會 常務委員

中國醫師協會 骨科分會骨腫瘤專業組 副組長

中華醫學會 骨科分會 骨腫瘤專業組 副組長

北京醫學會 骨科分會 骨腫瘤學組 前組長

國際保肢協會 ISOLS Bylaws Committee Member

SICOT Tumor Committee Member

亞太骨與軟組織腫瘤學會(APMSTS)常務理事

東亞骨與軟組織腫瘤協作組(EAMOG)前主席、常務理事

周宇紅

復旦大學附屬中山醫院

主任醫師 教授

復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科 副主任

復旦大學附屬中山醫院生物治療中心 副主任

CSCO肉瘤專業委員會 常委

中國抗癌協會肉瘤專業委員會 常委

中國抗癌協會骨與軟組織腫瘤整合康復專委會 副主任委員

中國抗癌協會肉瘤專委會放化療學組 副組長

中國抗癌協會肉瘤專委會MDT學組 副組長

上海市醫學會腫瘤專科分會骨軟腫瘤學組 組長

上海市抗癌協會肉瘤專業委員會 副主任委員

陳靜

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

武漢協和醫院腫瘤中心 肉瘤與黑色素瘤科主任 主任醫師 教授 博士生導師

第五屆國之名醫·優秀風範

中國臨牀腫瘤學會(CSCO)肉瘤專家委員會 主任委員

CSCO黑色素瘤專家委員會 常務委員

CSCO中西醫結合專家委員會 常務委員

中國抗癌協會肉瘤專委會 常務委員

中國抗癌協會骨腫瘤和骨轉移瘤專委會 常委委員

中國抗癌協會多原發和不明原發腫瘤專委會 常委委員

中國抗癌協會肉瘤專委會多學科診療(MDT)學組 組長

《腫瘤醫學論壇》:請您介紹一下晚期軟組織肉瘤一線治療進展。

牛曉輝教授:

軟組織肉瘤(Soft tissue sarcoma, STS)是起源於間葉組織的罕見惡性腫瘤,約佔成人惡性腫瘤的1%,我國年發病率約爲2.91/10萬,但每年新發病例約3-4萬例[2]。STS整體惡性度高、亞型多,且異質性強,有超過50多種亞型。不同亞型具有不同的生物學特徵、預後及化療敏感性,這使得臨牀診療面臨巨大挑戰。

對於晚期軟組織肉瘤而言,以蒽環類藥物爲基礎的化療方案數十年來一直是一線治療的基石。然而,蒽環類藥物單藥治療的客觀有效率(ORR)偏低,無進展生存期(PFS)亦不理想。因此,聯合治療成爲提升療效的必然趨勢。儘管以蒽環類爲基礎的聯合化療方案確實延長了PFS並提高了ORR,但治療相關的不良反應也顯著增加[3-5]。鑑於此,我們希望能夠探索更優的聯合方案,既能有效提升患者的ORR和PFS,又能避免或減輕相關的不良反應,爲晚期軟組織肉瘤患者的一線治療提供新選擇。實際上,以往已經有研究探索靶向藥物聯合化療一線治療晚期軟組織肉瘤,但單一靶點可能因不同亞型中抗血管信號通路的複雜和代償性通路影響受限,導致療效獲益不佳,例如我們熟悉的ANNOUNCE研究就未能展現聯合方案的優效性[6]。

隨着肉瘤治療的發展,目前除化療外,還有諸多如抗血管靶向藥物、免疫抑制劑類藥物以及新型靶點藥物可以選擇。在這當中,以安羅替尼爲代表的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)可以克服肉瘤異質性,它一方面可以通過抑制腫瘤血管新生、促進腫瘤血管正常化來改善抗腫瘤藥物的灌注,同時也可以直接抑制腫瘤細胞增殖和遷移、調節腫瘤代謝,改變原本的酸性代謝環境,減少氧自由基的生成,另一方面還能調節腫瘤免疫微環境,通過增加免疫細胞浸潤、調節細胞因子水平來加強免疫殺傷[7-9]。

目前多靶點TKIs類藥物已逐漸體現出作爲晚期軟組織肉瘤二線治療的基石的潛力,尤其是安羅替尼,被《2024 CSCO骨與軟組織腫瘤診療指南》作爲晚期STS靶向治療的I級推薦[2]。實際上,包括培唑帕尼和安羅替尼在內的TKIs單藥在晚期STS一線的應用也已經有嘗試,且療效與安全性均良好[10-11]。那麼其與化療的聯合是否會優於目前的標準蒽環類化療,這是一個值得進一步探索的問題。

《腫瘤醫學論壇》:ALTN-III-04研究結果入選2025年ASCO大會口頭報告,請您簡要介紹下開展該研究的初衷、研究設計及研究結果?

周宇紅教授:

晚期軟組織肉瘤(STS)一線治療長期依賴蒽環類藥物,療效亟待提升。2020年ANNOUNCE研究[6]中,奧拉單抗(PDGFRα抑制劑)聯合化療雖II期結果優異,但III期未能證實生存獲益,揭示單一靶點策略受限於腫瘤信號通路複雜性。除此,我們團隊前期Ⅱ期研究採用安羅替尼聯合表柔比星序貫維持方案,取得中位PFS 11.6個月的突破性數據[12]。爲獲得高級別循證證據,我們聯合國內多家中心啓動III期臨牀試驗ALTN-III-04[1],旨在系統驗證該多靶點聯合策略的臨牀價值。

本研究爲多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期試驗,共納入272例晚期STS患者,覆蓋平滑肌肉瘤(LMS)、滑膜肉瘤(SS)等亞型(LMS+SS佔比40%)。患者1:1隨機分組:試驗組接受安羅替尼(12mg口服,d1-14,q3w)聯合表柔比星(90mg/m²靜脈注射,d1,q3w);對照組採用匹配安慰劑替代安羅替尼。6周聯合治療後疾病穩定者分別進入安羅替尼或安慰劑單藥維持階段,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。主要終點爲無進展生存期(PFS),次要終點包括客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)及安全性。

期中分析(數據截止2024年2月15日,中位隨訪7.16個月)顯示顯著療效優勢:試驗組中位PFS達8.57個月,較對照組(3.02個月)顯著延長(P<0.001);ORR(17.8% vs 2.9%)與DCR(79.3% vs 54.7%)亦顯著提升(P均<0.001)。OS數據尚未成熟,但試驗組呈現生存獲益趨勢。亞組分析證實,LMS、SS及未分化多形性肉瘤(UPS)患者PFS獲益具統計學顯著性。安全性方面,試驗組未顯著增加治療相關不良事件(TEAE)或心臟特殊不良事件(AESI),無新安全信號,耐受性可控。研究證實安羅替尼聯合表柔比星序貫維持治療方案可顯著延長STS患者PFS,療效與安全性均衡,爲一線治療提供具有臨牀實踐價值的新選擇。

《腫瘤醫學論壇》:請您分享一下ALTN-III-04研究的臨牀意義及未來展望。

陳靜教授:

作爲大樣本III期且達到主要終點的軟組織肉瘤一線研究,ALTN-III-04研究一方面首次證明了抗血管生成靶向藥物與化療聯合方案的優效性,相比蒽環單藥,聯合方案在mPFS和ORR上均有顯著提升;此外,研究覆蓋多種STS亞型,從亞組分析來看,LMS、SS和UPS亞型獲益顯著,提示聯合方案可以爲未來的臨牀實際應用提供精準化用藥指導。另一方面,安羅替尼的加入未增加安全風險,其聯合後維持的用藥方式可以突破傳統蒽環類化療的週期限制,實現持續的疾病控制,有望從根本上改變未來軟組織肉瘤一線治療的格局。

除研究數據本身體現的臨牀意義外,實際上本研究更體現了抗血管靶向藥物在晚期STS治療模式的革新。正如前面兩位教授所言,回顧目前晚期STS的治療現狀,其一線以蒽環類±異環磷酰胺的化療爲主,同時也存在之前提到的抗血管TKIs單藥(培唑帕尼、安羅替尼)的嘗試以及本研究(ALTN-III-04)中聯合模式的探索與驗證。而一線化療後的維持階段,我們同樣可以採用安羅替尼作爲維持方案(ALTER-S006研究)[13]。由此可見,原本在二線發揮主要作用的抗血管TKIs類藥物,在前線也可以展現良好的治療效果。而在二線及後線的治療中,一方面可以基於抗血管TKIs類藥物抑制血管新生、使腫瘤血管正常化而增加藥物浸潤,以及調動腫瘤免疫微環境、加速抗原提呈、減輕免疫抑制狀態的機制,採用靶化聯合或者靶免聯合方案進行治療探索;另一方面,在維持安羅替尼對VEGF抑制的前提下更換不同的聯合藥物,也同樣被證實可以讓患者持續獲益(AN-REATTEMPT研究)[14]。由此,我們看到對於晚期STS,從一線到一線後維持,再到二線以及後線,基於抗血管生成治療全程管理模式可能是未來治療探索的新方向。

最後,除抗血管生成TKIs類藥物外,目前還有許多新型藥物也在不斷進行探索,例如針對表觀遺傳調控的組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑、針對DNA修復過程的PARP抑制劑等等,其在STS領域也不斷有新的研究數據產出。未來,我們希望能夠有更多的新型靶點藥物能夠爲這個領域帶來曙光,也期待新的藥物或治療模式可以不斷地從後線向前線推進。同時,在精準治療的趨勢下,未來的研究可能更需要注重具體的亞型,爲臨牀醫生及廣大患者提供更細緻的用藥參考。

參考文獻:

[1]Journal of Clinical Oncology.2025;43:16_suppl, 11501-11501

[2]中國臨牀腫瘤學會(CSCO)骨與軟組織腫瘤診療指南2024

[3]Lancet Oncol. 2014;15(4):415-423.

[4]BMC Med. 2017 Apr 10;15(1):78.

[5]Curr Oncol. 2020 Feb;27(Suppl 1):25-33.

[6]JAMA. 2020;323(13):1266-1276.

[7]Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):953-967.

[8]Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):195-203.

[9]J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38(1):71.

[10] Eur J Cancer. 2020;137:1-9.

[11]Clin Cancer Res.2024 Oct 1;30(19):4310-4317.

[12]Clin Cancer Res; 2022, ChiCTR1900024928

[13]Clin Cancer Res.2024 Oct 1;30(19):4310-4317.

[14]Mini Oral Session #63MO, 2025 ESMO SRCC

指導專家:牛曉輝教授、周宇紅教授、陳靜教授 編輯:三一

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