AAV 基因療法遇信任危機：從 Sarepta 悲劇看技術十字路口

摘要： 近期，Sarepta Therapeutics 的 AAV 基因療法接連導致 3 名患者因肝損傷死亡，這一事件將作爲基因治療 "主力軍" 的腺相關病毒（AAV）推上風口浪尖。作爲目前遞送功能基因的主流載體，AAV 曾因獨特優勢被行業寄予厚望，但肝積累、免疫原性等隱憂的集中爆發，讓學界和產業界不得不重新審視這一技術。有人主張通過技術改進拯救 AAV，有人則呼籲轉向非病毒載體等替代方案。基因治療行業正站在關鍵的十字路口。

一、悲劇頻發：Sarepta 撕開 AAV 的 "安全口子"

不到半年時間，Sarepta 的 AAV 基因療法接連傳來噩耗。先是兩名杜氏肌營養不良（DMD）患者接受其療法 Elevidys 後死於肝損傷，緊接着，該公司用於治療肢帶型肌營養不良的 SRP-9004（與 Elevidys 同源技術）Ⅰ 期臨牀試驗中，又一名患者因同樣原因離世。

這並非個例。據 Norn Group 統計，2021 至 2024 年間，已有 13 例死亡與 AAV 基因療法相關。但 Sarepta 事件的特殊性在於，DMD 患者通常並無基礎肝病，哈佛醫學院助理教授 Nitin Joshi 指出："這三例肝衰竭更符合 AAV 引發的免疫反應，而非疾病本身所致。"

消息一出，社交媒體上對 AAV 未來的擔憂迅速發酵。YOLO Immune 創始人劉中豪（Zhonghao Liu）在 LinkedIn 上直言，這讓人聯想到 1990 年代 Jesse Gelsinger 因腺病毒基因療法死亡的事件 —— 當時 FDA 暫停了所有基因治療試驗，"如今的事件可能成爲行業第二個轉折點，寒冬或將到來"。

二、AAV 的 "功過簿"：爲何它曾是 "最優解"？

AAV 的 "走紅" 並非偶然。1965 年被發現後，它因能將 DNA 直接遞送至非分裂細胞的細胞核而脫穎而出 —— 這遠超逆轉錄病毒（僅靶向分裂細胞）和慢病毒（難穩定表達）的能力。2017 年，諾華的 Luxturna 成爲首個 FDA 批准的基因療法，正是以 AAV 爲載體治療罕見遺傳性失明，奠定了其行業地位。

但硬幣的另一面早已顯現。如同所有進入血液的物質，AAV 會在肝臟富集，而其作爲病毒的 "身份" 會觸發免疫反應，可能引發致命的細胞因子風暴。"所有藥物都會到肝臟，但 AAV 的問題更嚴重，因爲病毒會激活免疫系統，"Joshi 解釋道。

對 DMD 治療而言，矛盾更爲尖銳。DMD 因肌肉細胞中 dystrophin 基因變異致病，需全身遞送基因，但 AAV 對肌肉靶向性差，只能通過超高劑量 "覆蓋"—— 其劑量是肝臟相關疾病療法的數倍甚至數十倍。加之 AAV 生產中常混入 50% 的 "空衣殼"（無治療基因的病毒外殼），患者實際承受的病毒量遠超需求，進一步加劇肝損傷風險。

三、行業分歧：修修補補還是另尋出路？

面對危機，行業出現兩種截然不同的思路。

改進派認爲 AAV 的價值仍在。Ultragenyx CEO Emil Kakkis 強調："AAV 長期來看仍有價值。" 目前，KBI Biopharma 等公司正研發超速離心、特定層析技術，試圖分離 "空衣殼" 以降低有效劑量；類固醇也被用於抑制免疫反應，Ultragenyx 在 Sanfilippo 綜合徵療法中就採用了這一策略。

替代派則呼籲跳出 AAV 框架。"擺脫病毒載體是基因治療的聖盃，"Joshi 直言。脂質納米顆粒（LNPs）成爲熱門選項 —— 它無病毒屬性，免疫原性低，Moderna 的 mRNA 疫苗、Alnylam 的 siRNA 療法 Onpattro 均依賴其遞送。但 LNPs 同樣面臨肝靶向性過強的問題，僅適合肝臟相關疾病，對肌肉等組織的遞送仍是難題。

四、十字路口：患者剛需下的技術突圍

無論爭議如何，患者的時間不等人。"現在就有孩子在生死線上掙扎，我們等不起三五年，"Kakkis 的話道出行業的緊迫感。DMD 等罕見病缺乏有效治療手段，AAV 仍是目前最接近臨牀應用的選項。

或許，Sarepta 的悲劇並非終結，而是倒逼技術升級的契機。正如 Kakkis 所言："這是第一代療法的侷限，卻爲後續改進打開了大門。" 無論是優化 AAV 的遞送效率與安全性，還是突破 LNPs 等替代技術的瓶頸，基因治療的終極目標始終未變 —— 爲患者帶來真正安全的希望。

參考來源： https://www.biospace.com/drug-development/sareptas-woes-put-the-stalwart-aav-under-a-harsh-light

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